疾患詳細
| 白色の不規則な萎縮領域, 色素沈着, 毛細血管拡張, pokiloderma vasculare atrophicans に類似; 疎な毛髪, 眼瞼炎; しなびた皺の多い爪; 口唇と舌粘膜の分厚く白い局面(Copyright Center for Oxford Univ. Press) |
| #305000 Dyskeratosis congenita, X-linked (DKCX) (Zinsser-Cole-Engman syndrome) (Hoyeraal-Hreidarsson syndrome, included; HHS) (Cerebellar hypoplasia with pancytopenia, included) (Growth retardation, prenatal, with progressive pancytopenia and cerebellar hypoplasia, included) 先天性角化異常症 (Zinsser-Cole-Engman 症候群) (Hoyeraal-Hreidarsson 症候群, 含む) (小脳低形成-汎血球減少, 含む) (成長遅滞, 出生前-進行性汎血球減少と小頭低形成, 含む) 責任遺伝子：300126 Dyskerin (DKC1) 遺伝形式：X連鎖劣性 (要約) ●先天性角化異常症 (DKC) (Zinsser-Cole-Engman 症候群) は, まれな進行性先天性疾患で, ある意味ではプロゲリアに類似する 外皮を主に障害し, 骨髄異常を伴う ●特徴 皮膚色素, 早老, 爪ジストロフィー, 口腔粘膜のロイコプラキア, 涙管閉鎖による連続性流涙, 血小板減少, 貧血, 精巣萎縮, 癌体質が特徴である 多くは老人の特徴で, 重症型は有意に短命のことが多い ●年齢 DKCの粘膜皮膚症状は典型的には5~15歳で発生する 末梢細胞減少の中央発症年齢は10歳である ●性 男女比は約3：1である ●身体 皮膚網状色素, 爪ジストロフィー, ロイコプラキアの三徴がDKCを特徴づける 本症候群は臨床的異質性がある →診断的な粘膜皮膚症状や骨髄不全に加え, 患者はいろんな他の特徴をもつ ●皮膚症状 一次性皮膚異常は色素沈着である →日焼け色から灰色の高色素または低色素斑と斑点または網状パターンの色素斑がみられる 網状色素は約90%でみられる 萎縮を伴うポイキロデルマ様変化と毛細血管拡張が多い 皮膚所見は, 臨床的にも組織学的にもGVH病に類似する 典型的分布は, 日光暴露領域である →上部体幹, 頚部, 顏 他の皮膚所見には, 頭髪, 眉毛および睫毛欠損, 早期白髪, 多汗, 掌蹠過角化症, 皮膚紋理喪失がある ●爪症状 爪ジストロフィーは約90%でみられる 指爪病変が趾爪に先行することが多い 進行性爪ジストロフィーは, 隆起と縦裂で始まる 進行性萎縮, 菲薄化, 翼状片, ゆがみが最終的に小さな爪, 痕跡的爪, 爪欠損となる ●口腔粘膜症状 口腔粘膜ロイコプラキは約80%でみられ, 口腔粘膜, 舌, 咽頭にみられる ロイコプラキは疣状となり, 潰瘍が生じうる 患者は, 歯周病の有病率と重症度が増加する その他の部位 (食道, 尿道, 陰茎, 涙管, 結膜, 膣, 肛門)にも生じうる 狭窄が生じると, 嚥下障害, 排尿障害, 流涙が生じる ●骨髄不全 約90%が1つまたは1つ以上の細胞系の末梢性減少をもつ 一部の患者では, これが初発症状で, 中央年齢は10歳である 骨髄不全は死亡の主因で, 約70%が骨髄不全による出血や日和見感染による ●肺合併症 約20%でみられ, 肺線維症と肺血管異常がある →肺毒性のある薬剤は使ってはいけいない (busulfan など) BMT時での放射線照射では肺をシールドする ●悪性疾患 患者は悪性粘膜新生物の有病率の増加をもつ →特に口, 鼻咽頭, 食道, 直腸, 膣または子宮頚部の扁平上皮癌 ロイコプラキ部位に生じることが多い 皮膚の扁平上皮癌も多い その他, 胃腸管の Hodgkin リンパ腫, 起案しおよび喉頭癌がみられる 20歳代に生じることが多い ●神経症状 学習障害と精神遅滞がみられるかも ●眼科症状 結膜炎, 眼瞼炎, 翼状片など 涙管狭窄は流涙増加となる (80%でみられる) ●骨格症状 下顎低形成, 骨, 無血管性壊死, 側弯など ●胃腸症状 食道翼, 肝脾腫, 肝硬変など ●泌尿生殖器症状 精巣低形成, 尿道下裂, 尿管狭窄など ●女性保因者 軽微な臨床症状をもつ可能性あり 3/20例で単純な爪ジストロフィー, 低色素斑, 軽度のロイコプラキがみられた ●機序 テロメア維持障害の可能性が高い →直接的または間接的に telomerase RNA component (TERC)を障害する termerase は発生中にテロメアの特異的リピート配列を維持する reverse transcriptase である ●遺伝 1）常染色体劣性型 DKC の表現型はとのタンパクが変異を生じたかによる 常染色体劣性変異は Nop10 で発見されている →変異がホモ接合体の患者は, 本格的なDKC症状をもち, テロメアが短かった ヘテロ接合体は, 比較的短いテロメアをもっていた Nhp2 変異は Nop10 に似た特徴をもつ →3つのSNPで劣性型を生じた TERC量の減少があった 2）X連鎖型 DKC1 遺伝子の変異 報告された5つの変異のうち, 4つがSNPであった 3）常染色体優性型 TERC 遺伝子変異 (要約) 先天性角化異常症 (Hoyeraal Hreidarsson 症候群, Revesz 症候群, Zinsser-Cole-Engman 症候群: CTC1-関連角化異常症, DKC1-関連角化異常症, NHP2-関連角化異常症, NOP10-関連角化異常症, TERC-関連角化異常症, TERT-関連角化異常症, TINF2-関連角化異常症, WRAP53-関連角化異常症) ●先天性角化異常症 (DC) は, テロメア異常疾患で, 爪異形成, 上胸部+/-頚部のレース状網状色素と口腔ロイコプラキアの古典的三徴が特徴である (三徴は全例にはないかもしれない) 進行性骨髄不全, 骨髄異形成症候群 (MDS)またはAML, 固形腫瘍 (通常頭部/頚部の扁平上皮癌または肛門性器癌), 肺線維症のリスクが増加する その他の所見として, 上胸部および頚部に限定されない色素異常, 眼異常 (流涙, 眼瞼炎, 疎な睫毛, 眼瞼外反, 眼瞼内反, 睫毛乱生) がみられる 大多数の精神運動発達は正常で, 神経機能は正常であるが, 有意な発達遅滞が2つのバリアントでみられる → 小脳低形成をもつ (Hoyeraal Hreidarsson 症候群) と両側性滲出性網膜症と頭蓋内石灰化をもつ (Revesz 症候群) 発症と進行は多様である (最軽症) 正常骨髄機能をもつ最小の身体所見〜(最重症) 三徴と早期発症骨錐不全をもつ ●診断：全血球でのmulticolor flow cytometry fluorescence in situ hybridization (flow-FISH) で異常に短いテロメアをもつ ・遺伝子：CTC1,DKC1, TERC, TERT, TINF2, NHP2, NOP10, WRAP53→これらの遺伝子変異はDC患者の約50％で検出される ●治療：造血幹細胞移植 (HSCT), 男性ホルモン療法 ●遺伝：遺伝子により形式が異なる DKC1 (X連鎖性), TERC と TINF2 (常染色体優性), TERT (常染色体優性または常染色体劣性), CTC1, WRAP53, NHP2, NOP10 (常染色体劣性) ●臨床診断 (DC) 少なくとも三徴の２つ 1つの三徴と下記の2つ 流涙, 眼瞼炎, 異常な睫毛, 早期白髪, 禿頭, 歯周病, 牛歯または歯根/歯冠比低下, 発達遅滞, 低身長, 小頭, 性腺機能低下症, 食道共諾, 尿道狭窄, 肝疾患, 骨粗鬆症, 股関節または肩関節の無血管性壊死 ●テロメア長 テロメアは長いヌクレオチドリピート (TTAGGG)n をもつ ●遺伝子 DKC XL17%-36% TERC AD 6%-10% TERT AD と AR 1%-7% TINF2 AD11%-24% NHP2 AR <> NOP10 AR <> WRAP53(TCAB1) AR 3% CTC1 AR 1%-3% ●頻度 不明 (症状) 【一般】低身長, 発達遅滞 (25%), 学習障害, 精神遅滞 日和見感染 (CMV, pneumocystis, candida) 【神経】小脳失調 (まれ) 【眼】結膜ロイコプラキア 流涙 (78%) 結膜炎 Blepharitis 斜視 白内障 視神経萎縮 【口】ロイコプラキア (男性患者の71%) 齲歯 (40-50%) 早期の歯喪失 【胸部】拘束性肺疾患, 拡散腔の減少 肺線維症 【消化器】肝硬変, 肛門粘膜ロイコプラキア 食道狭窄 【腎】尿道狭窄 馬蹄腎 【性器】尿道下裂 包茎 睾丸低形成 停留精巣 【X線】骨粗鬆症 【毛髪】疎な睫毛 (40-50%) 毛髪喪失 早期白髪 【皮膚】網状色素沈着 (顔, 頚部, 胸, 腕) (男性患者の19%) 多汗 皮膚萎縮 【爪】爪ジストロフィー (男性患者の92%) 縦の隆起, 縦の亀裂 翼状片痙性 完全な爪喪失 【血液】骨髄異形成 汎血球減少, 血小板減少, 白血球減少, 貧血 【腫瘍】扁平細胞癌 (皮膚または粘膜) 急性骨髄性白血病, Hodgkin 病 膵癌 【検査】染色体再構成の増加 (骨髄と線維芽細胞培養) 【その他】遺伝的異質性 (127500 と 224230を参照) Hoyeraal-Hreidarsson 症候群 (300240)とアレリック 古典的三徴は, 爪ジストロフィー,皮膚色素沈着および粘膜ロイコプラキア 診断中央年齢は15歳 色素沈着の発症中央年齢は8歳 (1-15 歳) 爪ジストロフィーの発症中央年齢は7歳 (1-6 歳) ロイコプラキアの発症中央年齢は7歳 (1-26 歳) 汎血球減少の発症中央年齢は10歳 (1-32 歳) 【一般】出生前成長遅滞 脳波異常 先端チアノーゼ (55%) 嚥下障害 (59%) 重度の下痢 脾腫 (45%) 肝腫 (15%) 【神経】統合失調症 (3) 【頭】小頭と精神遅滞 (40-50%) 【顔】シャープなまたはつまんだような顔貌 【眼】角膜潰瘍, びらん 【眼】*涙管閉鎖 【鼻】くちばし状の鼻 【耳】感音性聾, 中耳異常 【口】*ロイコプラキア (舌, 口腔粘膜, まれに尿道/直腸肛門粘膜, 亀頭, 陰茎, 膣) (87%) 口腔潰瘍, 歯形成不全, 歯周炎, 位置異常 【消化器】肝疾患, 潰瘍 【性器】小陰茎 (40%) 【四肢】無力体型 (48%) 【X線】大腿骨頭の無血管性壊死 頭蓋内石灰化 異常なトルコ鞍 過剰な骨梁を伴う骨折 椎骨弓の不完全閉鎖 【毛髪】細い光沢のない毛髪 (51%), 疎な眉毛 【皮膚】色素減少 (顔, 頚部, 上腕, 胸部, 8-9 歳周囲) 毛細血管拡張 *掌蹠過角化症 (72%) 全身性減汗 指紋欠損 水疱性発疹 (78%) 皮膚の斑状アミロイドーシス (1), ポイキロデルマ 【血液】粘膜潰瘍による消化管出血 【免疫】IgG/IgM 減少+正常な IgA 正常な IgG/IgA+ IgM増加 IgG増加 細胞性免疫異常, 幹細胞障害 【内分泌】(甲状腺腫大, 下垂体機能低下, 二次性性腺機能低下) 【腫瘍】悪性腫瘍を生じやすいy (30歳時17%), 口腔粘膜/鼻咽頭/食道/直腸/子宮頚部/膣の癌, 手の扁平上皮癌 (1) 【予後】平均死亡年齢は約25歳 感染症 (50%), 消化器出血 (20%), 悪性疾患 (30%) (頻度) 120例以上 (X連鎖性劣性が最も多い) (性差) 男:女=92:12 (104 例で) (遺伝) (1) 男-男伝達をもついくつかの常染色体優性家系あり (2) 兄妹例が2-3例あり (3) 散発例の女性例あり (参照) 127550 Dyskeratosis congenita, Scoggins type, 224230 Dyskeratosis congenita, autosomal recessive (コメント) (1) 異角化症または先天性ではないので, Dyskeratosis congenita 誤った命名である (責任遺伝子) *300126 Dyskerin (DKC1) (1) Dyskeratosis congenita, X-linked (305000) .0001 Dyskeratosis congenita, X-linked [DKC1, PHE36VAL] (Heiss et al. 1998) .0002 Dyskeratosis congenita, X-linked [DKC1, LEU37 DEL] (Heiss et al. 1998) .0003 Dyskeratosis congenita, X-linked [DKC1, PRO40ARG] (Heiss et al. 1998) .0004 Dyskeratosis congenita, X-linked [DKC1, LEU72TYR] (Heiss et al. 1998) .0005 Dyskeratosis congenita, X-linked [DKC1, GLY402GLU] (Heiss et al. 1998) .0006 Dyskeratosis congenita, X-linked [DKC1, ALA353VAL] (300240 Hoyeraal-Hreidarsson syndrome, included) (Knight et al. 1999; Yaghmai et al. 2000) .0007 Dyskeratosis congenita, X-linked [DKC1, 2-KB DEL] (Vulliamy et al. 1999) .0008 Dyskeratosis congenita, X-linked [DKC1, -141C-G] (Knight et al. 2001) .0009 Dyskeratosis congenita, X-linked [DKC1, IVS1, C-G, +592] (Knight et al. 2001) .0013 Dyskeratosis congenita, X-linked [DKC1, GLN31LYS] (Kanegane et al. 2005) .0014 Dyskeratosis congenita, X-linked [DKC1, THR357ALA] (Kanegane et al. 2005) (2) Hoyeraal-Hreidarsson syndrome (300240) .0010 Hoyeraal-Hreidarsson syndrome [DKC1, THR49MET] (Dyskeratosis congenita, X-linked, included) (Knight et al. 1999) .0011 Hoyeraal-Hreidarsson syndrome [DKC1, SER121GLY] (Knight et al. 1999) .0012 Hoyeraal-Hreidarsson syndrome [DKC1, ILE38THR] (dbSNP:rs28936072) (Cossu et al. 2002) .0015 Hoyeraal-Hreidarsson syndrome [DKC1, IVS12DS, G-A, +1] (Pearson et al. 2008) *DKC1: Dyskerin (514 aa) ・ H/ACA snoRNPs (small nucleolar ribonucleoproteins) 遺伝子ファミリーのメンバーである ・snoRNPs は rRNA プロセッシングと修飾のいろんな観点に関与する →C/D と H/ACA ファミリーに分類される ・H/ACA snoRNPs は, NOLA1, 2 および 3 タンパクを含む ・DKC1タンパクと3つの NOLA タンパクは核の核小体と coiled (Cajal) bodies の濃い繊維成分に局在する ・18S rRNA 産生と rRNA pseudouridylation は, 4つのタンパクのうちの１つが欠損すると障害される ・これら4つの H/ACA snoRNP タンパクは telomerase 複合体の成分でもある ・2つの転写バリアントがある (Isoform 1) リボソーム生合成とテロメア維持に必要である H/ACA small nucleolar ribonucleoprotein (H/ACA snoRNP) 複合体の触媒サブユニットである rRNAの pseudouridylation を触媒する (Isoform 3) 細胞-細胞, 細胞-下部層接着を促進し, 細胞増殖率を増加させ, cytokeratin の高発現を誘導する (HeLa 細胞で過剰発現される時) (ノート) ●(#) は, X連鎖性先天性角化異常症 (DKCX) は Xq28の dyskerin (DKC1; 300126) をコードする遺伝子の変異が原因なため ●先天性角化異常症は, 短いテロメアが特徴の早老症候群である 古典的には, 異常な皮膚色素, 爪ジストロフィー, 口腔粘膜のロイコプラキアの三徴により定義される 進行性骨髄不全は症例の80％以上で生じ, 早期死亡の主因である 表現型は, 非常に多様で, 患者は多くの他の症状をもつ →肺線維症, 肝硬変, 早期毛髪喪失+/-白髪, 骨粗鬆症, 涙腺閉鎖, 学習障害 悪性疾患への罹りやすさは重要な特徴である 本疾患はテロメア維持の障害が原因である (Kirwan and Dokal, 2008) ●Hoyeraal-Hreidarsson 症候群 (HHS) は, DKC の臨床的に重症なバリアントで, 多臓器病変と子宮内早期死亡が特徴である HHS 患者は, 子宮内発育遅延, 小頭, 発達遅滞, 免疫不全となる骨髄不全, 小脳低形成および時々腸症を示す 死亡は小児期で生じることが多い (Walne et al., 2013). ● 先天性角化異常症 の遺伝的異質性は DKCA1 (127550)を参照のこと 臨床症状 ●Milgrom ら(1964) は, 黒人男性例を記載した 2つの重篤な合併症は貧血と眼であると指摘した 肛門または口のロイコプラキアまたは皮膚に発生する ●Selmanowitz and van Voolen (1971) は, Fanconi 貧血との表現型のオーバーラップを指摘し, Fanconi 貧血と先天性角化異常症は原因が関連するかもと疑問をなげかけた ●Sirinavin and Trowbridge (1975) は, 3世代4同胞の9人の男性が患者の特に教訓的家系を報告した Xg 座との連鎖を除外した 汎血球減少と悪性疾患が特徴で, 日和見感染も主要な問題であった 爪ジストロフィー, 網状の萎縮性毛細血管拡張性の高および低色素性皮膚病変, 口腔ロイコプラキア, 精神遅滞が記載された 文献の広範なレビューが提供された ●Connor and Teague (1981) は, 大家系で, Xg との連鎖を除外した 3つの以前に報告されていない合併症に気づいた Hodgkin 病, 膵腺癌, 聾であった 調べた3例で精神遅滞安定性は正常であることがわかった 細胞免疫の早期の全身例障害はなかった ●Womer ら(1983) は, 兄弟2例を報告した 網状色素沈着, 爪ジストロフィー, 口腔ロイコプラキア, 無形成性貧血があった 少ない症状としては, 出生前および出生後の成長遅延, 精神遅滞, 免疫グロブリン上昇, 粘膜潰瘍による胃腸管出血があった 新しい特徴として, 頭蓋内石灰化, ナツメグ様肝硬変があった 精神遅滞断裂の増加はなかった 18歳と14歳で死亡した ●Davidson and Connor (1988) は, Sirinavin and Trowbridge (1975)によりレビューされた51例を含む104例の文献例をレビューした ●Phillips ら(1992) は, 2歳で無形成性貧血のため骨髄移植を受けた5歳男児を記載した 骨髄移植後18か月まで先天性角化異常症の診断はつかなかった びまん性の瘢痕性でない禿頭と両側性涙管閉塞による障害があった 5歳時, 全爪は低形成で, 不規則であった 頚部に網状の色素沈着があった 補聴器が必要で, 片眼の視力が悪かった ●涙管狭窄は80%の症例にあるといわれている ●70%では汎血球減少が死因である ●本疾患での骨髄移植の結果は悪いと以前からいわれているため, 汎血球減少が進行したとき時々移植は考慮されなかった Phillips ら(1992) は, 結果は放射線を避ければ満足いくものであると示唆した ●先天性角化異常症の約50%に骨髄不全が報告されている (Dokal, 1996) 数例では無形成性貧血に関連する症状はDCの診断に先行するかもしれない (Forni ら, 1993) ●Caux ら(1996) は, 1例を提示し, 疾患の発生機序をレビューした ●Merchant ら(1998) は, いろんな浸透度をもつ常染色体優性を思われた先天性異角化症の1例で慢性角結膜炎の変化を記載した 一般的に, 本疾患はX連鎖性が多く, 家族歴はヘテロ接合体女性での部分的発現をもつ症例を示唆した 患者は58歳のプエルトリコ人男性であった 5歳時から問題であった慢性瘢痕化角結膜炎に加え, 皮膚の網状色素沈着, 爪ジストロフィー, ロイコプラキア, 禿頭, 歯喪失を生じる歯の問題, 血小板減少があった 患者の母は皮膚病変が限られた本疾患の軽症型をもち, 兄弟2人は有意な皮膚色素沈着と爪ジストロフィーがあった 兄弟の1人は舌癌の既往があった 患者は疾患の症状のない息子1人をもったが, 娘の3人中2人は先天性異角化症の古典的皮膚および爪症状をもった 3番目の娘は軽微な皮膚所見であった 娘の息子の1人は17歳で早期の色素沈着のある皮膚と有意な血小板減少があった ●London のHammersmith Hospital 病院の Dyskeratosis Congenita Registry には46家系が登録されている (Knight et al., 1998) 83例中、76例が男性で、DKC の主要な型はX連鎖性であることを示唆する 皮膚以外の異常の多様性に加え、大多数の患者 (93%) は骨髄不全をもっていた →早期死亡の主因であった (71%) 数例はまた骨髄異形成やAKL も発症した 肺異常は19%にみられた ●Parry et al. (2011) は, 成人発症肺線維症のX連鎖遺伝をもつアイルランド人祖先をもつ大家系を報告した 臨床歴は, 患者は DKC を示唆する特徴ももつことを明らかにした →爪ジストロフィー, 皮膚高色素, 肝硬変 1例は, 34歳時扁平上皮癌で死亡したが, 再生不良性貧血の家族歴はなかった 4例の男患者は, テロメアの長さが対照に比し1センタイルまたは以下で, telomerase RNAレベルも低値であった ウェスタンブロット解析は, 患者男性で dyskerin 低値を示したが, DKC1 遺伝子のシークェンシングは病的変異を証明しなかった しかし, ゲノムワイド連鎖解析はXq28 の 47 cMピークを証明した (lod score = 3.25) 義務的保因者はX染色体不活性化の偏りを示した この所見は, コード領域変異のない dyskerin の完全なレベルが, in vivo テロメア維持に必須で, dyskerin レベルの異常がテロメア仲介性疾患を生じるに十分であることを示した Parry et al. (2011) は, この家系での疾患症状として肺線維症の高頻度を強調した 患者は, 成人で死亡し, 肺疾患が減弱された成人発症テロメア表現型として存在しうることを示唆した Hoyeraal-Hreidarsson 症候群 ●Hoyeraal ら(1970) は, 出生前成長遅延, 小頭, 精神遅滞, 痙性不全麻痺, 運動失調, 汎小脳低形成, 血小板減少, 骨髄低形成をもつ兄弟2例を報告 ●Hreidarsson ら(1988) は, 男児孤発例を報告した 本疾患は両親の血縁のため常染色体劣性であると提唱した Hoyeraal ら(1970) の兄弟例は23か月と42か月で死亡した Hreidarsson ら(1988) の患者は23か月で死亡した ●Aalfs ら(1995) は, 両親に血縁のない男児孤発例を報告した 4歳でまだ生存していた Hreidarsson ら(1988)の症例のように, 患者は汎血球減少と胎内発育不全, 小頭, 発達遅滞, 痙性不全麻痺, 運動失調, 小脳低形成をもっていた ●Berthet ら(1994) および Berthet ら(1995) は, 免疫不全が本症候群の特徴であると示唆した ●Reardon ら(1994) は, 本疾患は常劣先天性胎内感染症様症候群または偽TORCH 症候群 (251290)と同じ疾患であると示唆した ●Aalfs and Hennekam (1995) は, これら2疾患の間のいくつかの違いを記載した Hoyeraal-Hreidarsson 症候群の患者は生後1か月では成長遅延と小頭のみを示すが, 偽TORCH 症候群の患者は生後すぐ 肝脾腫を含むTORCH 症候群に類似する症状を示す さらに, 偽TORCH 症候群では, 新生児期にみられる血小板減少は小児が生存すれば1年以内に回復するが, Hoyeraal-Hreidarsson 症候群では汎血球減少の最初の症状は5か月以前には生ぜず, 年々増加して持続する 小脳は Hoyeraal-Hreidarsson 症候群では均衡性に小さいが, 偽TORCH 症候群では大脳異常のほうがより重度である ●Ohga ら(1997) は, Hoyeraal-Hreidarsson 症候群の報告された6例をまとめた ●Mahmood et al. (1998) は, 低出生体重, 発育不全, 慢性持続性舌潰瘍, 重度の体幹性筋緊張低下, 毛細血管拡張または染色体不安定性のいずれかがない汎血球減少をもつ同胞2例を記載した 1例は敗血症で死亡し, 小脳は, 分子層と顆粒層の細胞減少とPurkinje 細胞の比較的減少, 最小のグリオーシスを証明した 生存中の同胞は, 骨髄異形成疾患への血液学的進行を示した 線維芽細胞やリンパ球の放射線暴露での染色体不安定性の証拠はなかった モノソミー7は生存同胞にはなかった Mahmood et al. (1998) は, Hoyeraal-Hreidarsson 症候群の診断を示唆した ●Yaghmai ら(2000) は, 32週で胎内発育不全で生まれ汎血球減少と口腔潰瘍をもつ4歳男児を報告した 食道絞扼と胃潰瘍を生じ, 中等度の正中小脳低形成と Dandy-Walker 亜型 (220200)をもっていた 小頭, 細い脆い頭髪, 20爪ジストロフィー, 肩と腕の軽微な網状色素沈着もあった この小児は Hoyeraal-Hreidarsson 症候群とX連鎖先天性角化異常症 (305000)の両方の症状をもっていた ●Pearson et al. (2008) は, HHSをもつ9か月のイタリア人男児を報告した 妊娠は, 胎動減少, 子宮内発育遅滞および羊水過少を合併していた 彼は, 小頭, 新生児呼吸窮迫および一過性血小板減少と白血球減少をもっていた 4か月時, 彼はけいれんと軸性筋緊張低下を示した 脳 MRI は, 小脳低形成を示し, 他のX線は長管骨の遠位骨幹端フレアを示した ほとんどの血液学的指標は比較的正常であったが, 血小板数は正常以下を持続し, 輸血を必要とした 彼は, 2歳で死亡した 遺伝子解析は, DKC1 遺伝子のヘテロ接合体変異を証明した (300126.0015) 女性保因者 ●Alder et al. (2013) は, 遺伝子解析で確認された DKCX の関連のない2家系を報告した 5例の女性変異保因者が本疾患の特徴を示した 最初の家系では, 男性1例が46歳時肺線維症を生じ, 再生不良性貧血と骨髄異形成症候群が続き, 49歳で死亡した 彼の娘は, 20歳で白髪を示し, 23歳時術後の縫合裂開を示した 父のテロメアは対照の1％以下で, 娘のテロメア長は対照のほぼ5％であった 娘でのX染色体不活性化は93％に偏りがあった 2番目の家系では, 患者兄弟2例が全部で娘患者3例をもっていた 娘は小児期に DKC の特徴を示した →皮膚高色素, 爪ジストロフィー, 齲歯を伴う脆弱な歯, 白髪があった 娘1例は発達遅滞をもち, 別の1例は無嗅覚をもっていた 娘2例でのX染色体不活性化研究は, 100％の偏りを示した この所見は, DKC1 遺伝子変異はヘテロ接合女性でテロメア関連表現型を生じうることを示し, Alder et al. (2013) は, ヘテロ接合女性は特に環境的障害を受けた場合テロメア関連合併症について経過をみることを示唆した その他の症状 ●Kalb ら(1986) は, 典型例の33歳男性を記載した 大腿骨頭に無血管性壊死があった これは以前の症例で報告されていたが, 汎血球減少または血小板減少症に対して全身性にステロイドを投与された患者のみであった ●Reichel ら(1992) は, DKC にとともに胎児性ヘモグロビンが増加した15例の報告を発見した DKC と胎児ヘモグロビン上昇に加え, X連鎖性眼性白皮症と若年発症性糖尿病をもつ11歳男児例を追加した 生化学的特徴 ●DeBauche ら(1990) は, 染色分体断裂とギャップの頻度がG2相にX線を照射すると増加することを発見した ●Ning ら(1992) は, ブレオマイシン処理リンパ球での細胞あたりの染色体断裂の平均数は, 正常より患者と義務的保因者で高いのを発見した 値のオーバーラップのため安定して保因者を検出できなかった ●in vitro clonogenic assays と長期骨髄培養の研究 (Marsh ら, 1992) は, DCの無形成性貧血の症状は造血幹細胞レベルでの異常によるかもしれないと示唆した ●Dokal ら(1992) は, DKC の4例で (3例は1家系から, 1例はもう1つの家系から), 皮膚線維芽細胞培養は形態学的に異常 (多角形型, 風船型, 有棘突起あり)で, 成長率も異常(2つになるのに正常の2倍かかる) であった 4つの clastogens とγ放射線を使っての線維芽細胞生存は, 正常と有意差はなかった 末梢リンパ球での細胞遺伝学的研究は clastogensでの前培養のあるなしにかかわらず, 正常と有意差はなかった しかし, 3例のうち1例の骨髄中期細胞と4例のうち2例の線維芽細胞は, clastogens がないにもかかわらず, 多数の不均衡型染色体再構成(2動原体, 3動原体, 転座) を示した 高頻度の染色体再構成は細胞特異性な差とともに年長の患者でみられ, 疾患の臨床的進化と相関するようであった 臨床管理 ●Dokal (1996) は, レビューで, 骨髄移植を受けた数例で遅発性の致死性血管合併症が報告されているのに気づいた (Berthou ら, 1991) これは, DKC 患者での前から存在する内皮の障害と関係しているかもしれない 血漿中の von Willebrand 因子高値が証拠である ●Dokal (1996) は, DKC はいくつかの理由によりよい遺伝子治療の候補疾患であると示唆した (1) 単一遺伝子疾患である (2) 主な試飲は骨髄不全であり, 造血細胞が標的になる (3) 正常DKC遺伝子を感染させた造血幹細胞は低形成骨髄で選択的成長が期待される ●Nobili ら(2002) は、DC 患者23例での造血幹細胞移植の結果をまとめた →4例のみが女性で、大多数はX連鎖劣性型であることを示唆した 同種造血幹細胞移植が本疾患の重症骨髄不全の唯一の治療法である しかし、これらの患者での同種移植の結果は、早期および後期合併症の発生により比較的不良であった →内皮細胞の放射線療法やアルキル化剤への感受性の増加を反映する 間質性および閉塞性肺疾患と肝毒性が DC 患者で観察されている →放射線治療とブスルファンはレジメから排除すべきである Nobili ら(2002) は、HLA 同一の同胞から臍帯血移植を受けた2歳のDC男児を記載した →fludarabine を基盤とした骨髄非破壊性レジメをつかった 結果の改善が予測された 遺伝 ●Bryan and Nixon (1965) は, X連鎖性劣性遺伝の1家系で, 4例およびおそらく5例の男性患者を報告した ●Sirinavin and Trowbridge (1975) は, 3世代の4枝家系で男性9例が患者であった特に情報の得られた家系を報告した ●ロンドンの Hammersmith 病院の Dyskeratosis Congenita Registry では, 46家系がみつかった (Knight et al., 1998) 患者83例中, 76例が男性で, DKCの主な型はX連鎖性であることを示唆した X染色体不活性化 ●Ferraris ら(1997) は, 少なくともいくつかのDC家系では, ヘテロ接合体での選択的圧力が変異アレルをもつ原細胞のnegative selection を決定するのに十分で, 造血細胞の系統細胞で, 高度のX染色体不活性化のゆがみを生じるのかもしれないと仮説した androgen receptor 遺伝子 (Allen ら, 1992) の第1エクソンのコード領域での高度多型CAGリピートをもつ HpaII と HhaI 部位のメチル化パターンがこれらの研究で使用された Ferraris ら(1997) は2家系を調べ, 本当に保因者女性は, 白血球, 顆粒球, 単核細胞で非ランダムX染色体不活性化を示した ●Vulliamy ら(1997) は, androgen receptor 遺伝子 (313700)のメチル化感受性 HpaII 部位を用いて, DC の遺伝がX連鎖性である5つの異なる家系で, 全16例がX染色体不活性化のゆがみを示した この結果は, 正常DC アレルを発現しているヘテロ接合体女性細胞の造血は, 変異アレルを発現する細胞に対して成長の優位を持つことを示唆した 他の7家系では (散発例のDC, または遺伝形式のわからない家系) , X染色体不活性化のゆがみと正常パターンが観察された これらの家系では, または, 決定的な家族がいない家系では, X染色体不活性化パターンの研究は, 連鎖解析に保因者状態についての情報を付け加えるであろう マッピング ● Sirinavin and Trowbridge (1975) は, DKCの大家系で, Xg座との密な連鎖を除外した ●Gutman et al. (1978) は, 母からいとこ2例を観察した 連鎖解析は, 角化異常症, Xg, および G6PD (305900) はるかに離れていることを示した ● Connor and Teague (1981) は, 患者大家系で, Xgとの密な連鎖を除外した ●Connor ら(1986) は, DNAマーカーとの連鎖解析によりDKC座をXq28に決定した この部位の他の座との関係は決定されなかった ●Arngrimsson ら(1993) は, さらに3家系で連鎖を確認した KC と DXS52の maximum lod score は 5.33 (０組み替えで) であった ●Knight ら(1996) は, 5家系をXq28 の多型マーカーで調べ, DKC 座は GABRA3 (305660) と DXS1108の間の約4 Mb の間にあると結論した ●Devriendt ら(1997) は, Xq28 の第8因子のマーカーと lod score = 2 (組み替え=0.0で) を示し, 2人の義務的保因者女性でDKCの症状があったので (Blaschko 線にそう皮膚病変), 先天性角化異常症はX連鎖性であると報告した この家系の女性保因者で, 高度のX染色体不活性化からのゆがみが白血球, 培養皮膚線維芽細胞, 口腔粘膜で見られた X染色体不活性化ゆがみはDKC遺伝子が線維芽細胞と骨髄細胞の増殖に決定的役割をもつことを示唆した 手掌の線状の皮膚病変の写真を提供した 分子遺伝学 ●Heiss ら(1998) は, 28の候補DNAのハイブリスクリーニングにより, 1例のDKC患者で, XAP101由来のcDNAプローブの3' 側欠失を検出した その後, XAP101 遺伝子の5つの異なるミスセンス変異を5人の無関係の患者で証明した XAP101 遺伝子がX連鎖性 DKC (DKC1)の原因遺伝子であることを示唆する DKC1 は種のバリアを越えて高度に保存され, ラットの NAP57 と S. cerevisiae のCBF5の相同遺伝子である dyskerinと呼ばれたペプチドは2つの TruB pseudouridine synthase motifsと多くのリン酸化部位, C末端のリジン豊富なリピートドメインをもつことが発見された 知られている dyskerin 相同遺伝子との類似性から, 細胞周期と核小体機能が予測された ● Knight et al. (1999) は, HHS と DKC の表現型の類似性のため, 両疾患は同じ遺伝子の変異が原因かもしれないと仮説した Aalfs et al. (1995) が報告した家系と, HHSが分離するもう一つの家系で, Knight et al. (1999) はDKC1遺伝子の変異を証明し (300126.0010-300126.0011), HHSが先天性角化異常症の重症バリアントであることを証明した ●Yaghmai ら(2000) は, Hoyeraal-Hreidarsson 症候群 (HHS; 300240) と DKC の両方の著明な特徴をもつ1例を報告した DKC1 遺伝子の ala353-to-val 変異 (300126.0006)があった Yaghmai ら(2000) は HHS はDKC の重症型かもしれないと結論した 患者は特徴的粘膜皮膚症状が生じる前に死亡する 機序 ●Mitchell ら(1999) は, dyskerin は H/ACA small nucleolar RNAs ばかりでなく H/ACA RNA モチーフを含むヒトtelomerase RNA (602322)とも連関することを証明した Telomerase はその RNA の内部領域を鋳型として染色体末端に単純な配列リピートを加える 原発性ヒト細胞の増殖に必要である Mitchell ら(1999)は DKC男性患者からの原発性線維芽細胞とリンパ芽球は型にはまった H/ACA small nucleolar RNA 蓄積または機能が欠損していることを発見した しかし, DKC 細胞は低いレベルの telomerase RNA をもっていた 正常細胞より低いレベルのtelomerase 活性と短いテロメアをもっていた Mitchell ら(1999) は DKC の病理はテロメア維持の障害を生じる妥協された telomerase 機能に一致すると結論した 上皮と血液のヒト体細胞の増殖能を制限するかもしれない ●Montanaro et al. (2002) は, 先天性角化異常症患者のリンパ株化細胞で, rRNAと成熟および増殖能が障害なく保持されていることを観察した 細胞周期数の増加が, 先天性角化異常症細胞のアポトーシス分画の急激な上昇を生じた これらの所見は, 先天性角化異常症細胞系は増殖障害を示さないが, 細胞分裂数に関連してアポトーシスの新功績増加を示すことを証明した この観察は, 先天性角化異常症の増殖組織障害の遅発に一致した →リソソーム生合成変化や時間とともに増殖組織障害の重症度の増加で予測されるように胎芽発生中にはみられない ●Wong and Collins (2006) は, DKC患者で培養された一次皮膚線維芽細胞は, 彼の無症状の母方祖母で培養された皮膚線維芽細胞に比べ短いテロメアの存在に一致する早老を生じることを発見した DKC患者細胞でtelomerase活性増加をもつretroviralベクターからの外因性 TERT (187270)の発現は, TERCの安定した増加を生じ早老を排除したが, テロメア長の維持は与えなかった 1つの retoviral ベクターからのTERT と TERCの両方を発現する DKC患者細胞は, 長いテロメアを獲得し維持した 早老からの救済に続き, 異なる2家系からの DKC 患者細胞は, , 正常レベルの rRNA pseudouridine 修飾をもち, rRNA precursor プロセッシングの劇的遅延はなかった Wong and Collins (2006) は, DKC患者細胞での障害は TERC 蓄積減少のみにより生じると結論した ● Yoon et al. (2006) は, unbiased proteomics strategy を使い, Dkc1 変異マウスとX連鎖性先天性角化異常症患者の細胞で, IRES (internal ribosome entry site)-依存性翻訳の特異的障害を発見した この障害は, IRES要素を含むmRNA の翻訳障害となる →腫瘍サプレッサー p27(Kip1) (CDKN1B; 600778) と抗アポトーシス因子 Bcl-xl (BCL2L1; 600039) と XIAP (300079)をコードするmRNA さらに, Dkc1変異マウスからのリボソームは, ウイルスmRNA に存在する IRES 要素から直接翻訳できなかった Yoon et al. (2006) は, 彼らの所見はリボソーム活性障害が疾患と癌を生じる潜在的メカニズムを明らかにしたと結論した ●Batista et al. (2011) は, 未分化状態でさえ, 先天性角化異常症患者から誘導された pluripotent stem cells (iPSCs) は, 各々の疾患型に特徴的な詳細な生化学的障害をもち, iPSCsでのテロメア維持障害の程度は臨床重症度と相関することを示した TERT (telomerase reverse transcriptase) のヘテロ接合変異をもつ患者からの iPSCs は, telomeraseレベルの50％減少が, リプログラミングを伴う自然のテロメア伸長を鈍らせる 反対に, X連鎖性先天性角化異常症でのdyskerinの変異は, テロメア集合のブロックによりtelomerase活性を重度に障害し, プログラミングでのテロメア伸長を破壊する TCAB1 (別名WRAP53, 612661) 変異が原因の先天性角化異常症からの iPSCs では, telomerase の触媒活性は障害されないが, テロメアの伸長能は破棄される → telomeraseはiPSCs 内のCajal小体から核に誤って位置される DKC1 変異iPSCsの継代培養は, 進行性テロメア短縮と自己リニューアルの喪失を生じ, 類似のプロセスが先天性角化異常症患者の組織幹細胞でも生じることを示唆した これらの所見から, Batista et al. (2011) は未分化iPSCsはヒト幹細胞疾患の特徴を正確に繰り返し, 標的治療発達のための細胞培養基盤システムになるかもしれないと結論した (ノート2) ●先天性角化異常症 (DC)は, 網状皮膚色素沈着, 爪ジストロフィー, 涙管閉塞, 口腔粘膜ロイコプラキア, 骨髄機能低下, および悪性疾患へのかかりやすさが特徴である ●Zinsser (1906) により最初に記載された 2番目の報告は Engman (1926) により 彼は, Zinsser の早期の出版を知らなかった ●Cole et al (1930) は, さらに, 本疾患を独立させ, 皮膚科医に注意を引かせた ●本症候群は, 全ての人種でみられている (Sirinavin C, Trowbridge AA 1975) ●すぐれたレビューは, Sirinavin and Trowbridge (1975), Womer et al (1983), および Rodermund et al (1966)により報告されている ●先天性角化異常症は, 異質性のある疾患である 大多数の症例 (90%は男) は, X連鎖劣性遺伝に合致する (Zinsser-Engman-Cole 症候群) (Brown KE et al 1993, Connor JM, Teague RH 1981, Connor JM et al 1986, Davidson HR, Connor JM 1988, Drachtman RA, Alter BP 1995, Gutman A et al 1978, Rollier MR et al 1966, Sirinavin C, Trowbridge AA 1975, Sdlder B et al 1996, Woog JJ et al 1985) ●遺伝子は Xq28 に同定されている (Amgrimsson R et al 1993, Connor JM et al 1986, Knight SW et al 1996) ●一卵性双生児での報告がある (Burkhardt D et al 1994) ●Scoggins et al (1971) は, 常染色体優性遺伝の黒人1家系を記載した (先天性角化異常症, Scoggins 型) 3世代で, 男-男伝達を伴い患者がみられた ●Tchou and Kohn (1982) も, 常染色体優性型の存在を示唆した ●Juneja et al (1987) およびその他 (Brown KE et al 1993, Elliott AM et al 1999, Llistosella E et al 1984, Sorrow JM, Hitch JM 1963) は, 男女同胞2例で, 常染色体劣性型を記載した ●Drachtman and Alter (1995) は, 遺伝形式により DC の臨床症状を分析した 彼らは, 散発男性例と, X連鎖劣性での多発男性例, 常染色体優性で連続世代に男性と女性患者のいる家系に分類した 女性散発例 (男性と女性同胞の両方が患者や1世代のみで両親の血縁のある症例を含む) は常染色体劣性に分類された 彼らは遺伝形式により臨床表現型に差異を認めた X連鎖劣性と常染色体劣性の症例は, 爪ジストロフィー, 皮膚症状およびロイコプラキアの頻度が最も高く, 診断の中央値は15歳であった 常染色体優性の症例は, 臨床症状がより軽症で, 診断中央年齢は28歳で, 中央生存年数は50年以上であった しかし, 常染色体劣性型と常染色体優性型が別々の遺伝子座かどうかは明らかでなかった さらに, 常染色体劣性分に分類された散発家系例は, X連鎖劣性型の保因者かもしれなかった ●Heiss et al (1998) は, X連鎖 DC の原因である新しい遺伝子 DKC1 を Xq28 に記載した 彼らは6つの異なる変異を照明した DKC1 によりコードされるタンパク dyskerin は, 他機能で, rRNA 生合成, リボソームサブユニット集合, +/- 動原体/微小細管結合に関与する可能性がある (Knight SW et al 1999, Luzzatto L, Karadimitris A 1998) ●Hoyeraal-Hreidarsson 症候群はアレリックである (Yaghma B et al 2000) ●高度なX染色体不活性化のゆがみが, 白血球, 培養皮膚線維芽細胞および口腔粘膜で観察された (Devriendt K et al 1997) 染色体不活性化のゆがみは, 他の観察者からも報告された (Ferraris AM et al 1997, Vulliamy TJ et al 1997). Ferraris et al (1997) 少なくともいくつかの DC 家系は, 保因者細胞での選択圧が変異アレルを発現する細胞に強いネガティブ選択が働き, 造血細胞でのX染色体不活性化に高度のX染色体不活性化のゆがみを生じると仮説をたてた 全般 ●先天性異常角化症は, 間違った命名である この症候群は, 角化異常でも先天性でもないからである ●口腔病変は, 上皮回転減少を伴ったケラトソーム数の減少が特徴である 原則として, 皮膚症状は乳児期には存在しない ヘミ接合男性の所見は, 通常5-10歳でみられる 皮膚, 爪および粘膜の変化が, 10歳未満の間に出現する 患者は, 通常ひ弱で, 全般的な成長遅滞をもつ 造血器症状は約50%で出現し, 10-20歳代に発達する 腫瘍は20, 30, または40歳代にみられうる 平均死亡年齢は, 約25歳である 通常, 感染症 (50%), 胃腸管出血 (20%), または悪性疾患 (30%)が原因である 皮膚および付属器 ●最も顕著な皮膚変化は, 血管性多形皮膚萎縮症に極めて類似する 特に, 顔, 頚部, 上腕, 頬部にみられ, 8-9歳あたりで出現する 皮膚の顕著な網状色素沈着がみられ, 通常はガンメタル色と記載される 顕微鏡では, 表皮と皮下組織の萎縮を明らかにし, 毛細血管過形成を伴う 特に近郊血管で, メラニン色素がマクロファージ強く沈着している 特徴的に, 炎症滲出物はみられない (Cole HN et al 1957, Costello MJ, Buncke CM 1956, Garb J 1958, Garb J, Rubin D 1944, Giannetti A, Seidenare S 1980, Grekin JN, Schwartz OD 1962, Phillips RJ et al 1992, Sirinavin C, Trowbridge AA 1975) ●1例で, 皮膚斑状アミロイドーシスがみられている (Llistosella E et al 1984) 別の1例では, Blaschko 線パターンでみられる (Baselga E et al 1998). ●掌蹠多汗と他の部分の低汗が約90%に記載されている 掌蹠角化症が約70%で生じている 皮膚水疱症が25%でみられる 手足の尖端チアノーゼが約55%で報告されている (Cole HN et al 1957, Costello MJ, Buncke CM 1956, Engman MF Jr 1926, Friedland M et al 1985, Garb J 1958, Garb J, Rubin D 1944, Giannetti A, Seidenare S 1980, Grekin JN, Schwartz OD 1962, Phillips RJ et al 1992, Sirinavin C, Trowbridge AA 1975, Womer R et al 1983) ●爪ジストロフィー (最初は縦隆起と亀裂) が, 98%でみられる 全爪で同じ程度ではない 指爪は趾爪より重症の傾向がある (Sirinavin C, Trowbridge AA 1975) 爪変化は, 通常10歳までにみられる 進行性にジストロフィー性となり, 抜けることが多い ●毛髪は50%で細く, 光沢がない 数例での体毛減少は, 性腺機能低下症と関係している 睫毛および眉毛が欠損しうる (Phillips RJ et al 1992, Sirinavin C, Trowbridge AA 1975) ●Dokal et al (1992) は, 一次培養での皮膚線維芽細胞は異常である 形態異常 (多角形, 気球状, および 樹状突起様) 成長率の異常 (二倍となる時間が正常の約2倍かかる) 4つの染色体断裂剤とγ線暴露後の, 線維芽細胞生存では, 正常と有意な差はみられていない 口腔粘膜 ●ロイコプラキア (87%) が, どこでも粘膜に生じうるが, 思春期以前に口腔粘膜に生じるのが最も多い (McKay GS et al 1991) ●小水疱と水泡の集簇が口腔粘膜に出現する 再発性で, 本質的に無痛性である 湿気と浸軟のため, 早期の破裂し, 潰瘍部位を残し, 辺縁から上皮タグを伴う 数回のアタック後, 粘膜は萎縮性となり, 舌は乳頭を失い, スムースとなる 紫外線下では, 舌の正常なオレンジ色の蛍光が喪失している 結果として, 粘膜は肥厚し, 亀裂を生じ, 白くなる 粘膜萎縮または狭窄が, 口, 食道, 肛門, 尿道, および膣で記載されている (Brown KE et al 1993, Garb J 1958, Garb J, Rubin D 1944, Kagoura M, Morohashi M 1998, Ogden GR et al 1993, Sirinavin C, Trowbridge AA 1975, Swant P 1994, Yaghma B et al 2000, Yavuzyilmaz E et al 1992) 眼と耳 ●思春期あたりでの, 慢性涙腺炎, 外反 (ColeHNet al 1930, Costello MJ, Buncke CM 1956, Engman MF Jr 1926, Garb J, Rubin D 1944, Orfanos C, Gartmann H 1966, Phillips RJ et al 1992) および涙点閉塞を伴うケラチン化による多量の流涙 (80%) (Garb J, Rubin D 1944, Ogden GR et al 1993, Pai GS et al 1989) が記載されている 先天性白内障などのまれな所見が, Womer et al (1983)によりレビューされている ●鼓膜菲薄化, 中耳奇形, および感音難聴が報告されている (Connor JM, Teague RH 1981, Costello MJ, Buncke CM 1956) 胃腸管 ●あまり強調されていないが, 多数の患者が消化器症状をもつ 腹痛, 嘔吐, および嚥下困難が約60%で生じ, 食道狭窄または憩室 (60%)が原因かもしれない 重症下痢 (粘膜潰瘍により時々血性) が知られている 肝疾患は比較的多く, 肝硬変が記録されている (Berezin S et al 1996, Brown KE et al 1993, Costello MJ, Buncke CM 1956, Garb J, Rubin D 1944, Sorrow JM, Hitch JM 1963, Womer R et al 1983) 血液 ●DC の2つの重篤な合併症は, 貧血と癌である (McKay GS et al 1991) 進行性汎血球減少を伴うが, 発症年齢と進行速度には差異がみられる しかし, 平均発症年齢は約15歳である 通常最初に血小板数低下が生じ, 進行性貧血が続き, 後に顆粒球減少を生じる (Brown KE et al 1993, ColeHNet al 1930, Dodd HJ et al 1985, Garb J, Rubin D 1944, Juneja HS et al 1987, Sirinavin C, Trowbridge AA 1975, Sdlder B et al 1996, Womer R et al 1983) ●骨髄不全が約50%で報告されている (Berthou C et al 1991, Dokal I 1996, Langston AA et al 1996, Ling NS et al 1985) これが早期死亡の主因である (Knight SW et al 1996) 30歳までに80%以上に増加する (Knight SW et al 1998) ある患者では, 再生不良性貧血に関連する症状が, DC の診断に先行する (Forni GL et al 1993) ●Friedland et al (1985) は, 本疾患は幹細胞異常であると考えた ●Marsh et al (1992) は, in vitro 染色体断裂アッセーと長期骨髄培養の結果, DC での再生不良性貧血症状は, 造血幹細胞レベルでの障害によるかもと示唆した ●Vulliamy et al (1997) は, X連鎖 DC 家系を発見した 正常なDCアレルを発現しているヘテロ接合女性細胞での造血は, 変異アレルを発現する細胞より成長での有利性をもっていた ●患者の45%で脾腫が, 15%で肝腫が生じる (これらは髄外造血部位ではないが) ●Reichel et al (1992) は, DC に胎児性ヘモグロビン増加を伴う15例の報告を発見し, 1例を追加した 免疫 ●幅広い免疫異常が生じうる 正常な IgA を伴う IgG と IgM 減少 軽度の IgM 減少を伴う正常な IgG と IgA IgG の増加など ●細胞性免疫異常も知られている (Giannetti A, Seidenare S 1980, Tchou PK, Kohn T 1982) ●剖検所見としては, 一次胚濾胞欠損を伴うリンパ球系減少と, 時々リンパ節の繊維化を含むいくつかの報告がある ●高率の日和見感染が, 免疫機能異常のさらなる証拠である (Ortega J et al 1972, Sirinavin C, Trowbridge AA 1975, Womer R et al 1983). 腫瘍 ●悪性疾患は約17%で生じ, 平均年齢は約30歳である 口腔内癌が少なくとも6倍記載されている 他の腫瘍には, 鼻咽頭, 食道, 直腸, 子宮頚部, 膣の癌が記載されている (Kawaguchi K et al 1990) ●手の扁平上皮癌, 膵腺癌, Hodgkin 病も報告されている (Burkhardt D et al 1994, ColeHNet al 1930, Cole HN et al 1957, Connor JM et al 1986, Costello MJ, Buncke CM 1956, Garb J 1958, Phillips RJ et al 1992, Sirinavin C, Trowbridge AA 1975, Womer R et al 1983) ●Tchou and Kohn (1982) は, 患者でない同胞での癌リスクの増加に気付いた ●p53 は発現が, 皮膚角化症での早期悪性変化を予測するのに良いマーカーであると示唆されている (Ogden GR et al 1993) 中枢神経系 ●精神遅滞が約40%で生じる 軽度ないし中等度である ●統合失調症も報告されている (Costello MJ, Buncke CM 1956, Garb J, Rubin D 1944, Sirinavin C, Trowbridge AA 1975) その他 ●小さな精巣と陰茎が男性の約40%に観察されている まれに, 下垂体機能低下, 甲状腺肥大, 二次的性腺機能低下症が記載されている (Sirinavin C, Trowbridge AA 1975) ●いろんな骨格異常が記載されている 関節変形, 椎弓閉鎖不全, およびその他の軽微な骨格異常 (Sdlder B et al 1996). 骨幹端の粗い骨梁を伴う長管骨軸のX線透遼が報告されている (Sirinavin C, Trowbridge AA 1975, Womer R et al 1983) 骨粗鬆症, 骨脆弱性および股関節無菌性壊死が報告されているが, これは, 通常は, 常ではないがステロイド治療が原因である (Womer R et al 1983 頭蓋内石灰化が数例報告されている 歯は, 早期齲歯になりやすい (Phillips RJ et al 1992, Sirinavin C, Trowbridge AA 1975) 歯周病 (Costello MJ, Buncke CM 1956, Yavuzyilmaz E et al 1992), と奇形および位置異常 (Costello MJ, Buncke CM 1956, Phillips RJ et al 1992)が報告されている これらの所見は, まれな例外を除いて, よく記載されていないため, 将来のさらなる調査が必要である 鑑別診断 ●鑑別診断には, Fanconi 症候群, Rothmund-Thomson 症候群, Bloom 症候群, 色素性乾皮症および巣状皮膚低形成があげられる DC とFanconi 症候群との類似性と違いは, 数人の著者により論じられている (Sirinavin C, Trowbridge AA 1975, Sorrow JM, Hitch JM 1963) ●Hoyeraal-Hreidarsson 症候群と呼ばれるアレリック疾患は, 乳児期死亡, 子宮内発育不全, 精神遅滞, 小脳低形成, 汎血球減少, および口腔粘膜病変からなる (Yaghma B et al 2000) 検査 ●染色体断裂の報告がいくつかある (Brown KE et al 1993, Gutman A et al 1978, Kehrer H et al 1992, Ortega J et al 1972) これらの所見は懐疑的で, 大多数の核型は正常である (Connor JM, Teague RH 1981, Womer R et al 1983) ●Pai et al (1989) は, 6例のDC 患者と 1例のDC ヘテロ接合体からの線維芽細胞, 末梢血リンパ球および株化リンパ芽球は, G2 期でのブレオマイシン暴露で, 対照より染色体断裂が多いことを示した 非同期化 DC 線維芽細胞も, ブレオマイシン処理後生存の減少を示した 培養最終24時間ブレオマイシンを暴露した DC 患者のリンパ球は, 正常より姉妹染色分体と染色体障害を示した ●Ning et al (Ning et al 1992) は, ブレオマイシン処理リンパ球での細胞あたりの染色体断裂平均数は, 正常より DC 患者と義務的ヘテロ接合体で高いことを発見した しかし, 値のオーバーラップのため, 明瞭なヘテロ接合体検出は不可能であった ●De Bauche et al (1990) は, G2 期のX線照射後の染色体断裂と姉妹染色分体ギャップ頻度の増加を報告した 数例での骨髄中期細胞と線維芽細胞は, 染色体破壊剤なしで, 多数の不均衡型染色体再構成を示した (dicentrics, tricentrics, および転座) 高い率の染色体再構成は年長患者で発見された (Dokal I et al 1992) (文献) (1) Zinsser F: Atrophica cutis reticularis cum pigmentatione, dystrophia unguium et leukoplakia oris. 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