疾患詳細
| 色素斑と思春期早発, ホッケースティック変形; 不規則な皮膚色素沈着とホッケースティック変形; 拡大した不規則な色素沈着; 顔面非対称, 上顎の線維性異形成による頬部膨満; 前の患者の口腔内所見; 粘膜と口蓋のメラニン色素沈着; "メイン海岸" 色素沈着 (Copyright Oxford University Press) (See 174800a-2 for XP) |
| #174800 McCune-Albright syndrome (MAS) (Albright syndrome) (Polyostotic fibrous dysplasia; PFD; POFD) [Osteitis fibrosa cystica] McCune-Albright 症候群 (Albright 症候群) (多発性線維性異形成) [嚢胞性線維性骨炎] 責任遺伝子：139320 GNAS complex locus (GNAS) <20q13.32> 遺伝形式：常染色体優性 (要約) McCune-Albright 症候群 ●McCune-Albright 症候群 (MAS) は, まれな遺伝性疾患で, 多骨性線維性異形成, 思春期早発およびカフェオーレ斑の三徴が特徴である 時間とともに他の合併内分泌異常が認知されている →甲状腺機能亢進症, 成長ホルモン過剰, FGF23 仲介性リン酸喪失および高コルチゾール症 ●MAS は, GNAS 遺伝子の活性化変異が原因である GNAS 遺伝子は, Gタンパクシグナリングに含まれる刺激性Gタンパクのαサブユニットをコードする ミスセンス変異 (典型的には Arg201Cys または Arg201His (NM_001077488.2:c.604C>T, rs11554273)が Gαタンパクの内在性活性を障害し, 変異をもつ細胞での Gsα-cAMP シグナリング径路の体質性活性化を生じる → cAMP シグナリングのダウンレギュレーションを抑制する 変異は胎芽期早期に生じ, モザイクパターンで分布する →臨床表現型は非常に多様であり, 胎芽発生中の変異の部位と時期に依存する ●皮膚症状は多く, 通常出生時または生後すぐ存在する カフェオーレ斑は典型的には不規則な辺縁をもち, “coast of Maine” の概観をもち, 通常体の正中との連関を示す ●骨の線維性異形成は1つの骨格部位 (monostotic) またはいくるかの部位 (polyostotic) で生じ, 骨折, 変形+/-骨痛を生じることが多い X線は, "すりガラス"概観をもつ特徴的な拡大病変を示す ●女児では, 思春期早発が多い初診症状である 膣出血のエピソードを生じる反復性卵巣嚢胞と乳房発達を伴う 男児では思春期早発は少なく, 陰茎肥大, 恥毛および腋毛, 面皰, 体臭および性的行動を伴う ●診断 McCune-Albright症候群の診断は, 臨床的である GNAS 遺伝子検査は可能であるが, モザイクであるため, 陰性結果は他の組織での存在を否定できない →大多数の症例では, 遺伝子検査は診断や管理に貢献しない ●治療 ・女児での思春期早発→letrozole +/- tamoxifen ・線維性異形成関連痛→bisphosphonates ●遺伝：体細胞の新生変異が原因なので遺伝しない (症状) 【顔】顔面非対称性 (25%) 【眼】盲 【耳】難聴 【X線】頭蓋骨孔の侵犯 (foramen impingement) 頭蓋顔面過骨症 *多骨性線維性異形成 (多発性骨病変) (大腿骨> 脛骨> 腓骨> 骨盤> 上腕骨> 橈骨> 尺骨) (50% は両側性) 病的骨折 (85% > 1回, 40% >3回) → 湾曲した下肢 / 大腿骨頚部奇形 (shepherd's crook 奇形) 【皮膚】*不規則な辺縁内の大きなカフェオーレ斑 【内分泌】甲状腺機能亢進症 副甲状腺機能亢進 Cushing 症候群 女性の50%で性早熟症 (男性では数例) 末端肥大症 (成長ホルモン高値) 高プロラクチン血症 【その他】多様な表現型 McCune-Albright 症候群患者での活性化または機能獲得 GNAS1 変異はモザイクで存在する →受精後体細胞変異で生じ, 発生早期に多様に障害される組織内での変異細胞のモノクローナル集団を生じる 【一般】性早熟症を伴う小児での過成長 → 成人身長は正常ないし低い 肺炎 巨人症 【神経】跛行 / 四肢痛 / 下肢骨折 (70%) 【顔】前頭 /後頭部突出 副鼻腔閉塞 大きい下顎 / 上顎 【眼】(視神経萎縮, 眼球突出) 【体幹】女性型乳房 【性器】異常な陰唇 大きな陰茎 陰核肥大 濾胞性嚢胞 【四肢】*下肢長の左右差 (60%) 湾曲した下肢 巨指症 偽関節症 【X線】頭蓋底 / 下顎 / 顔面骨の骨硬化性過成長 (トルコ鞍がみえない) *偽嚢胞性骨 (低硬化性または高硬化性嚢胞) (どの骨でも, 下肢 > 上肢, 頭蓋骨ではまれ) 骨年齢促進 副鼻腔閉塞 脊髄空洞症 Arnold-Chiari 症候群 【検査】高カリウム血症 糖尿病 AlP 高値 (33%) 低リン血症性骨軟化症 (くる病) 【内分泌】下垂体機能亢進 尿中ゴナドトロピン低値ないし欠損 びまん性または結節性甲状腺腫 (多い) 副腎過形成 (尿中エストロゲン / 17-OHCS / 17-KS 増加 (数人)) 【腫瘍】下垂体腺腫 骨肉腫 (2) (頻度) 約50例；全例孤発例；一卵性双生児例 (Lemli 1977, Endo ら 1991), 二卵性双生児例 (Caldwell 1947) (最初の報告) McCune (1936, 1937), Albright ら(1937, 1938) (骨) 骨は黄色ないし赤茶色の線維組織に置き換えられている (診断) 診断は3つの主要症状があれば確実だが, 2つでも, 他の疾患ではまれな特徴であるので, 考慮すべきである．1つのみの時はその他の主要症状を直ちに検査する．約38%は骨病変のみで, 40%は2つ, 22%が3つをもっている (Harris ら 1962). (コメント) MAS は, GNAS1遺伝子 (*139320: guanine nucleotide-binding protein, alpha-stimulating polypeptide)の常染色体優性致死的受精後活性化体細胞変異のモザイクである → 産生過剰が原因 *Albright 遺伝性骨ジストロフィー (103580) では, GNAS1発現減少である (責任遺伝子) *139320 GNAS complex locus (GNAS) <20q13.32> (1) Pseudohypoparathyroidism, type Ia (103580) .0001 Pseudohypoparathyroidism, type Ia [GNAS, MET1VAL [dbSNP:rs137854530] (Patten et al. 1989, 1990) .0002 Pseudohypoparathyroidism, type Ia [GNAS, IVS10DS, G-C, +1] (Pseudopseudohypoparathyroidism, included) (Weinstein et al. 1990) .0003 Pseudohypoparathyroidism, type Ia [GNAS, LEU272SER] (Pseudopseudohypoparathyroidism, included) (Osseous heteroplasia, progressive, included) (Weinstein et al. 1990; Adegbite et al. 2008) .0005 Pseudohypoparathyroidism, type Ia [GNAS, IVS3, A-G] (Levine and Deily 1990) .0006 Pseudohypoparathyroidism, type Ia [GNAS, LEU99PRO [dbSNP:rs137854531] (Levine and Deily 1990) .0007 Pseudohypoparathyroidism, type Ia [GNAS, CYS165ARG [dbSNP:rs137854532] (Levine and Vechio 1990) .0011 Pseudohypoparathyroidism, type Ia [GNAS, 4-BP DEL, CTGA DEL, CODONS188-189FS] (Pseudohypoparathyroidism, type 1A, included) (Osseous heteroplasia, progressive, included) (Weinstein et al. 1992; Ahmed et al. 1998; Shore et al. 2002; Shore et al. 2002; Bastepe and Juppner 2002; Adegbite et al. 2008) .0014 Pseudohypoparathyroidism, type Ia [GNAS, SER250ARG [dbSNP:rs137854534] (Warner et al. 1997) .0019 Pseudohypoparathyroidism, type Ia with testotoxicosis [GNAS, ALA366SER [dbSNP:rs137854537] (Iiri et al. 1994) .0020 Pseudohypoparathyroidism, type Ia [GNAS, ARG231HIS [dbSNP:rs137854538] (Farfel et al. 1996; Ishikawa et al. 2001) .0022 Pseudohypoparathyroidism, type Ia [GNAS, 2-BP DEL, GA, EXON 8] (Pseudopseudohypoparathyroidism, included) (Yu et al. 1999) .0023 Pseudohypoparathyroidism, type Ia [GNAS, 2-BP DEL, CT, EXON 4 ] (Pseudopseudohypoparathyroidism, included) (Yu et al. 1999) .0025 Pseudohypoparathyroidism, type Ia [GNAS1, 1-BP DEL, CODON 38] (Pseudopseudohypoparathyroidism, included) (Mantovani et al. 2000) .0026 Pseudohypoparathyroidism, type Ia [GNAS1, 2-BP DEL, CODON 287] (Albright hereditary osteodystrophy, included) (Mantovani et al. 2000) .0034 Pseudohypoparathyroidism, type Ia [GNAS, 1-BP INS, A, EXON 3] (Albright hereditary osteodystrophy, included) (Thiele et al. 2007) .0035 Pseudohypoparathyroidism, type Ia [GNAS, 12-BP INS, NT1107] (Aldred et al. 2000; Makita et al. 2007) (2) McCune-Albright syndrome (174800) .0008 McCune-Albright syndrome, somatic, mosaic [GNAS, ARG201CYS] (dbSNP:rs11554273) (Pituitary tumor, growth-hormone-secreting, somatic, included) (Sex cord stromal tumor, somatic, included) (Billestrup et al. 1986; Vallar et al. 1987; Landis et al. 1989; Weinstein et al. 1991; Candeliere et al. 1995; Yang et al. 1996; Fragoso et al. 1998; Collins et al. 2003; Kalfa et al. 2006; Sato et al. 2014) .0009 McCune-Albright syndrome, somatic, mosaic [GNAS, ARG201HIS [dbSNP:rs121913495] (Pituitary tumor, growth-hormone-secreting, somatic, included) (ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia, somatic, included) (Sex cord stromal tumor, somatic, included) (Weinstein et al. 1991; Schwindinger et al. 1992; Happle 1986; Nerlich et al. 1991; Schwindinger et al., 1991; Premawardhana et al. 1992; Cremoniniet al. 1992; Malchoff et al. 1994; Candeliere et al. 1995; Coutant et al. 2001; Collins et al. 2003; Fragoso et al. 2003; Kalfa et al. 2006) .0021 McCune-Albright syndrome, somatic, mosaic [GNAS, ARG201GLY [dbSNP:rs11554273] (Riminucci et al. 1999) (3) Pituitary tumor, growth-hormone-secreting (102200) .0010 Pituitary tumor, growth-hormone -secreting, somatic [GNAS, GLN227ARG [dbSNP:rs121913494] (Pituitary adenoma, ACTH secreting, somatic, included) (Landis et al. 1989) .0013 Pituitary tumor, growth-hormone -secreting, somatic [GNAS, ARG201SER] (Polyostotic fibrous dysplasia of bone, included) (ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia, somatic, included) (Yang et al. 1996; Candeliere et al. 1997; Fragoso et al. 2003) (4) Pituitary adenoma, ACTH secreting .0012 Pituitary adenoma, ACTH secreting [GNGNAS, GLN227HIS [dbSNP:rs79709641] (Williamson et al. 1995) (5) Osseous heteroplasia, progressive (166350) .0024 Osseous heteroplasia, progressive [GNAS, 1-BP DEL, 348C] (Pseudoparathyroidisn, type Ia, included) (Shore et al. 2002) .0027 Osseous heteroplasia, progressive [GNAS, 2-BP DEL, 860TG] (Faust et al. 2003) (6) Pseudohypoparathyroidism, type Ib (603233) .0031 Pseudohypoparathyroidism, type Ib [GNAS, 4.7-KB DEL] (Bastepe et al. 2005) .0033 Pseudohypoparathyroidism, type Ib [GNAS, 3-BP DEL, CAT, EXON 13] (Wu et al. 2001) .0037 Pseudohypoparathyroidism, type Ib [GNAS, METHYLATION CHANGES, PATERNAL EPIGENOTYPE] (Mariot et al. 2008) .0037 Pseudohypoparathyroidism, type Ib [GNAS, METHYLATION CHANGES, PATERNAL EPIGENOTYPE] (Mariot et al. 2008) (7) Pseudopseudohypoparathyroidism (612463) .0015 Pseudopseudohypoparathyroidism [GNAS, 38-BP DEL, EX1/IVS1 BOUNDARY] (Pseudohypoparathyroidism, type Ia, included) (Fischer et al. 1998) .0016 Pseudopseudohypoparathyroidism [GNAS, ARG258TRP [dbSNP:rs137854535] (Warner et al. 1998) .0017 Pseudopseudohypoparathyroidism [GNAS, ARG258ALA] (Warner and Weinstein 1999) .0018 Pseudopseudohypoparathyroidism [GNAS, GLN170ALA] (Warner and Weinstein 1999) .0029 Pseudopseudohypoparathyroidism [GNAS1, PRO115LEU [dbSNP:rs137854539] (Pseudohypoparathyroidism, type Ia, included) (Ahrens et al. 2001) (8) Pseudohypoparathyroidism, type Ic (612462) .0036 Pseudohypoparathyroidism, type Ic [GNAS, TYR391TER] (Linglart et al. 2002) .0038 Pseudohypoparathyroidism, type Ic [GNAS, LEU388ARG [dbSNP:rs397514457] (Thiele et al. 2011) .0039 Pseudohypoparathyroidism, type Ic [GNAS, GLU392TER [dbSNP:rs397514456] (Thiele et al. 2011) .0040 Pseudohypoparathyroidism, type Ic [GNAS, GLU392LYS [dbSNP:rs397514456] (Thiele et al. 2011) .0004 REMOVED FROM DATABASE .0030 REMOVED FROM DATABASE .0032 RECLASSIFIED - VARIANT OF UNKNOWN SIGNIFICANCE [GNAS, 36-BP DUP, ALA138ASP, PRO161ARG] (PROLONGED BLEEDING TIME, BRACHYDACTYLY, AND MENTAL RETARDATION) (Freson et al. 2001; Freson et al. 2003) *GNAS: GNAS complex locus; (1037 aa) ・Guanine nucleotide-binding proteins (G タンパク) は, いろんな膜貫通シグナリング系でのモジュレーターまたはトランスジューサーとして関与する G(s) タンパクは adenylate cyclase のホルモン調節に関与する βアドレナリン作動性刺激に反応して cyclase を活性化する isoforms の XL は Gnas isoforms としての受容体と同じセットと相互作用する ・ヘテロトリマーGタンパクは膜に結合した GTPases で, 7-TM 受容体と結合している 各々のGタンパクは, α, βおよびγサブユニットを含み, ‘off’ の状態で GDP と結合している リガンド-受容体結合は, Gタンパクの離脱となり, ‘on’の状態にスイッチし, 2番目のメッセンジャーシグナリングカスケードのGα活性化を許す ・いくつかのGαタンパクがある Gαsと Gαi は adenylyl cyclase と直接結合し, 活性を刺激または抑制し, cAMPレベルを増加または減少させる (ノート) ●(#) は, McCune-Albright 表現型は, GNAS1 遺伝子の早期胎芽期の受精後体細胞活性化変異を伴うため ●McCune-Albright 症候群患者での GNAS1 活性化または機能獲得変異はモザイクで存在する 発生早期での受精後体細胞変異の結果で, 多様な患部組織内の変異細胞のモノクローナル集団を生じる 最も活性化のある変異の非モザイク状態は, おそらく胎芽死亡である 本疾患は, 臨床的には, polyostotic fibrous dysplasia (POFD), カフェオーレ斑および末梢性思春期早発症の古典的三徴が特徴である しかし, 本疾患は臨床的異質性があり, 甲状腺ホルモン中毒症, 下垂体性巨人症および Cushing 症候群などの多様な他の内分泌腺腫を含みうる (Lumbroso et al., 2004). 臨床的特徴 ●本疾患は McCune-Albright 症候群または, 単純に Albright 症候群と呼ばれるが, Albright 遺伝性骨ジストロフィーまたは偽性副甲状腺機能低下症 (103580)と混同してはならない ● 特徴は3つの場所に現れる 骨格, 皮膚, 内分泌系である 重症度の程度と, 内分泌の場合はその性状はいろいろである モザイクが含まれる組織とその程度による 1) 骨格 ●犯されない骨はない ●非対称性の傾向あり ●頭蓋骨と顔面骨が多い（非対称が原則） ●病的骨折または骨変形で気づくかも, 偽関節も多い ●頭蓋骨孔での骨性突起は, 聾唖になるかも ●近位大腿骨のShepherd's crook deformity は, 特に骨病変の特徴である ●神経線維腫症の骨病変は, 通常 polyostotic fibrous dysplasia より程度が軽いが, X線のみでは区別できないかもしれない ●低リン血症性骨軟化症（くる病）がみられることがある Dent and Gertner (1976) は, 間葉腫瘍に伴ってみられ, 腫瘍の除去で消失する 'tumor rickets' にたとえられる状態かもしれないと推定 ●McArthur ら(1979) は, Albright 症候群, 低りん血症, リンの尿細管再吸収障害を伴う4例を記載した 3人でくる病のX線学的証拠があった 異形成骨よりつくられた物質が, りんの再吸収を干渉したと主張した ●Kaplan ら(1988) は, 31歳女性を記載した 妊娠時に骨病変が急速に進行した 骨原性細胞にエストロゲンとプロゲステロンの受容体が存在した エストロゲン受容体が McCune-Albright 症候群にユニークなのか活性化された骨細胞の特性なのか不明 ●Viljoen ら(1988) は, 30歳の大きな頭蓋骨顔面過骨症をもつ重症男性を記載した polyostotic fibrous dysplasiaの最重症型なのか, 別の疾患なのか疑問であった McKusick は最重症型の意見（彼の患者は重症の頭蓋骨顔面過骨症あり） この患者のGNAS1の分子病変 139320.0009 をみよ この患者はカフェオーレ斑もあった ●その他の非常に重症の頭蓋骨顔面病変の症例がある (Nager ら, 1982; Nager and Holliday, 1984) これはAlbright and Reifenstein (1948)の古典的論文での記載を調べてもあきらかである たとえば, 彼らはvon Recklinghausen (1891) が副甲状腺機能亢進症 (osteitis fibrosa generalisata of von Recklinghausen) と考えた骨格の写真を示した (図 145) これが重症 Albright 多骨性線維性異形成であることは, 大腿骨の羊飼いの鉤変形や, 頭蓋骨後頭部の非対称性突出で示唆された ●Taconis (1988) は, 骨肉腫変態の2例を報告した 1例は25歳男性で頭蓋骨, 1例は38歳男性で長骨 ●Taconis (1988) は, 骨病変の悪性化の頻度は以前に推定されていたより低いと述べた 悪性化は単骨性でも多骨性でも生じるが, 多骨性のほうが多い 放射線治療はしばしば原因となるが, この両者な放射線治療を受けていなかった ●Candeliere et al. (1995) は, McCune-Albright 症候群の7歳男児を報告した 骨病変に FOS (164810) オンコジーンの高レベルの発現が証明された FOS オンコジーン発現の増加は, おそらく, adenylate cyclase 活性増加の結果であり, 骨病変の発生機序で重要であるのかもしれない 遺伝子解析は GNAS1 遺伝子の R201H 変異を証明した (139320.0013) 2) 皮膚 ●主に大きな不規則な辺縁をもつカフェオーレ斑である 'coast of Maine' 形とよばれる 神経線維腫症のカフェオーレ斑は, より規則的にアウトラインされ 'coast of California' と呼ばれる ●骨病変のように, 皮膚色素病変は主に片側に限定され, 正中線で急速に止まるかもしれない 項部はよく犯される部位である (神経線維腫症のカフェオーレ斑はより小さく, より規則的で, より全身に分布し, 腋窩色素斑, 皮膚腫瘍を伴う) 3) 内分泌 ●主な内分泌の特徴は思春期早発症で50%以上の女性患者にみられる 生後1か月で生理が生じるかも 男性でも報告されている (6歳で全ての精子形成過程と成熟精子あり) (Benedict, 1966; Giovannelli ら, 1978) ●2番目に多いのは甲状腺機能亢進である (Lichtenstein and Jaffe, 1942; Hamilton and Maloof, 1973) ●成長ホルモン分泌過剰は, 巨人症, 副腎皮質ホルモン分泌過剰は, Cushing 症候群, 女性型乳房などが観察されている ●特殊な例として, 副腎皮質の多結節性変化による Cushing 症候群, 多結節性中毒性甲状腺腫による甲状腺機能亢進症が報告されている (Hamilton and Maloof, 1973) ●Falconer et al. (1942) は, McCune-Albright を伴う下垂体性巨人症を報告した ●Wrong (1992) は, 1930年に Nottingham で生まれたこの男性を1954年に診察したと述べた 1960年代後半のほぼ40歳時, 患者は生存していたが, 骨疾患により重度身体障害があった ●Premawardhana et al. (1992) は, 下垂体腺腫による末端肥大症をもつ26歳女性をMcCune-Albright 症候群として記載した 二次性甲状腺機能低下症と副腎機能低下症を生じた ●Cremonini et al. (1992) は, McCune-Albright 症候群の35歳女性で下垂体腺腫による末端肥大症と高プロラクチン血症を記載した ●Malchoff et al. (1994)は, まれな臨床経過をもったMcCune-Albright 症候群をもつ27歳女性を報告した 彼女は, 3歳時膣出血で受診し, 4歳時に乳房発達があり, 5歳7か月時に膣出血の2回目のエピソードをもった 色素性皮膚病変はなく, 胸部, 骨盤, 頭蓋骨および長管骨のX線検査2組は正常であった 彼女は medroxyprogesterone acetate で24か月治療され, 思春期早発症は改善した 彼女は, 10歳で始まった思春期を通して正常に発達し, 正常の月経が12歳で始まった 25歳時彼女は正常な娘を出産した 27歳時の軽微な外傷後の胸写は, 左第7肋骨に線維性異形症の単一は病変を明らかにした 他の骨のX線は正常であった GNAS1 遺伝子検査は R201H 変異を示した ●Tinschert et al. (1999) は, McCune-Albright 症候群の37歳男性を報告した 成長ホルモンとプロラクチンの過剰分泌を伴う巨人症と線維性異形成があったが, 下垂体腫瘍の証拠はなかった 患者は R201H 変異があった 変異は口腔粘膜, 血液, 皮膚メラニン細胞では0%で, 中鼻甲介の凍結切片では45% であった ●Coutant et al. (2001) は, 異常な思春期前精巣拡大があるが思春期早発症のない McCune-Albright 症候群の3.8歳男児を報告した 他の内分泌検査は, 過剰な GH 分泌と中等度の副腎男性ホルモン過剰分泌を示した これらの所見は, 主に Sertoli 細胞で発現し, Leydig 細胞では弱い発現または発現しないGNAS1遺伝子の活性化変異の発生に一致した 異常な思春期前精巣拡大は, MAS の臨床スペクトラムを広げ, 本症候群の男児では血清 inhibin B (147290) と anti-Mullerian hormone (600957) の測定を考慮すできであることを示唆した 骨および精巣組織での DNA シークェンシングは R201H 変異を検出した ●Akintoye et al. (2002) は, MAS で GH 過剰の罹患を推測した 臨床および内分泌症状が特徴で, 治療への反応を記載した 経口耐糖試験での血清 GH 抑制不全に基づき12例 (21%) が GH 過剰をもっていた 視力障害と難聴が GH 過剰のない患者 (4%) より, ある患者 (33%) で多かった 骨格成熟をもつ思春期早発と GH 過剰の既往歴をもつ患者は, 早期骨端癒合の既往歴にもかかわらず正常な成人身長となった 調べた9例全員が, TRH 負荷後血清 GH の増加を生じた 12例中11例 (92%) が, 高プロラクチン血症をもっていた 調べた8例全員が, 夜間 GH レベルを検出または上昇していた 下垂体腺腫が12例中4例 (33%) で検出された GH 過剰は MAS で多く, 不均衡性正常身長, TRH 反応性, プロラクチン共分泌, 小さな下垂体腫瘍またはなし, 一定しているが不十分な cabergoline (プロラクチン抑制作用) 治療への反応, 長期作用性 octreotide (末端肥大治療剤) への中間反応が特徴な独特の臨床表現型となる ●Laven et al. (2001) は, McCune-Albright 症候群の成人患者での卵巣機能障害について最初の時系列評価を提示した 彼らの報告は, McCune-Albright 症候群の正常妊孕できない, 早期成人期での持続性自律性片側性卵巣機能障害の証拠を提供した Laven et al. (2004) は, 卵巣および子宮内膜機能が患側卵巣除去により回復した持続性片側性自律性卵巣活性をもつ成人 MAS 患者1例を提示した ●Obuobie ら(2001) は, 確定診断された McCune-Albright 症候群と正常妊娠と分娩後も GH 過剰分泌をもつ1例でGH とインスリン様成長ホルモン I (IGF1; 147440) プロフィールを調べた 前妊娠で, IGF I 値は 60.6 nmol/L (正常, 18.0-43.1) で, アッセーAを使った日中 GH プロフィールは 9.6-14.0 mU/L であった 妊娠13週時, IGF I は 33.9 nmol/L に減少し, 日中 GH プロフィール (アッセー A) は 5.4-6.8 mU/L であった 24週時, IGF I は 51.6 nmol/L に上昇した 36週時, IGF I はまだ 56.6 nmol/L と高値で, 日中 GH プロフィールはアッセーAで 16.6-17.7 mU/L であった 分娩後12週時, 日中 GH プロフィールはアッセーBで 5.6-8.6 mU/L であった 著者は McCune-Albright 症候群に伴う末端肥大症での妊娠中の GH 抑制は, GHとヒト胎盤ラクトーゲン (HPL; 150200)とを区別するアッセーBで最もよく示されると結論した 彼らはまた, McCune-Albright 症候群を伴う末端肥大症の妊娠女性でのGH分泌は, 古典的末端肥大症でみられるように, 完全に自律的でないかもしれないと述べた しかし, 胎盤起源の循環因子 (おそらく HPL または胎盤 GH (GH2; 139240))によるある低度の negative フィードバック調節を伴うかもしれない ●DiGeorge (1975) は, 内分泌異常は内分泌腺の自律機能を表わしている ２つの仮説を提唱 1) 視床下部の過剰な releasing hormones の分泌が含まれている (Hall and Warrick, 1972) 2) いくつかの組織での多発性の境界明瞭な胎芽期の変化 (自動的行動をもつ細胞のクローン）と 正常な刺激への異常な行動を表わす 2番目の仮説が臨床的特徴とHapple (1986)のモザイク仮説にあうようだ GNAS1遺伝子のモザイクの証明によりモザイク説は証明された ●Majzoub and Scully (1993) は, 6歳男児を報告した 骨病変以外に, アポクリン汗, 顔面面皰, タンナー２度の恥毛, 思春期中期サイズの精巣と陰茎があった すべて思春期早発症を示唆する ●McKusickは, 50歳で大きな脊髄空洞症が腕と下肢の神経症状を生じた患者を観察した 頸部項部に正中線の色素沈着が脊髄空洞症と同じ領域にみられたので, C2-T11に広がる脊髄空洞症が本症候群の一次症状である可能性があげられた 患者はまた, Arnold-Chiari 症候群を伴う頭蓋骨底部の広範な病変があった (すなわち, 大孔からの小脳組織の突出) 患者は Hamilton and Maloof (1973)の報告のように甲状腺機能亢進があった (この患者は重度の頭蓋骨顔面過骨症があり, ある GNAS1 変異のモザイクであった.) ●Abs ら(1990) は, 非典型的 McCune-Albright 症候群の1例を記載した 36歳女性で, 下垂体腺腫による末端肥大症, 自然に改善した中毒性多結節性甲状腺腫, 無症候性の多骨性線維性異形成をもっていた 皮膚の色素沈着と性早熟症はなかった McCune-Albright 症候群と下垂体腫瘍の連合についての分子的基礎については 139320.0009 の考案をみよ ●Chanson ら(1994) は, McCune-Albright 症候群と末端肥大症の5例を報告した 全例で, 末端肥大症は20歳以前にはじまり, 線維性異形成の診断 (3例で多骨性, 2例で単骨性) の後で認識された 骨の線維性異形成は常に頭蓋骨底部を含み, 4例では下垂体腺腫の外科的摘出を拒んだ ●Yoshimoto ら(1991) は, 出生時に皮膚の色素沈着, 甲状腺機能亢進, Cushing 症候群を示した, 例外的女乳児を記載した ●Mastorakos et al. (1997) は, MASと甲状腺機能亢進症をもつ6歳女児を記載した MAS と甲状腺疾患をもつ63報告例をレビューした ●Kirk et al. (1999) は, 乳児期に Cushing 症候群をもっていたMcCune-Albright 症候群の特徴をもつ小児5例 (女児4例) (6か月令以下) を提示した 小児2例では, 自然回復が生じたが, 残りの3例は両側性副腎切除が必要であった さらに, 女児4例全員が思春期早発症を経験し, 小児3例が腎石灰化のX線学的証拠があった 1例では, 嘔吐と腹部膨満のため生後7週で行われた試験開腹術は, 多房性卵巣嚢胞を明らかにした 両側性副腎切除術が結節性過形成に対して3か月時行われた 不規則な月経が乳房発達を伴い11か月までに生じた 甲状腺中毒症がその後生じ, 患者は多骨性病変のため両側大腿骨の病的骨折をもち, 著明な脊椎変形を生じた Kirk et al. (1999) は, 腎結石を生じる高カルシウム血症と高カルシウム尿は, 骨ターンオーバーでのコルチゾール効果に二次的であると主張した ●Yang et al. (1999) は, McCune-Albright 症候群の甲状腺癌の1例を報告した ●Collins et al. (2003) は, 2番目を報告し, 両症例をレビューした 本疾患の表現型スペクトラムを拡大した 表現型の差異 ●Cole et al. (1983) は, 血縁のない両親をもつフランス系カナダ人の男児1例を報告した 異常な顔貌 (平坦な鼻稜, 連続眉毛, 額多毛), 'coast of Maine' 色素斑, 骨髄線維症, 反復性大腿骨骨折と 'panostotic fibrous dysplasia' の記載を示唆する広範な骨線維性異形成があった 生化学的所見には, 血清 AlP (骨 isozyme) 増加と 1,25-(OH)2 vitamin D 増加, および血清リン酸低下があった 骨ターンオーバーの増加が, hydroxyproline, glycylproline, および gamma-carboxyglutamic acid の尿中排泄率により示唆された 進行性骨皮質菲薄化と骨梁喪失が, 連続的X線写真により証明され, 骨生検により支持された 類似症例は知られていない ○Candeliere et al. (1995) は, この患者が, その時14歳であったが, GNAS1 遺伝子の arg201-to-cys 変異をもつことを証明した (139320.0008) したがって, この患者は以上に重症型の McCune-Albright 症候群で, 基本的に本疾患や, おそらく単骨性線維性異形成とは違わない ○Cole (1996) は, Dohler et al. (1986) が報告した 'idiopathic hyperphosphatasia with dermal pigmentation' をもつ患者は, Cole et al. (1983)が報告した患者と同じ疾患野用だと指摘した ●De Sanctis ら(1999) は, 32例の McCune-Albright 症候群で診断的臨床症状と長期自然歴を報告した ほぼ全患者が出生時に皮膚変化をもっていた 8歳時の骨異形成の確率は50%, 女性で4歳時に思春期早発の確率は50%であった ●Coutant ら(2001) は, 異常な思春期前の精巣拡大と性早熟症をもつ McCune-Albright 症候群の3.8歳男児を報告した 身体所見としてカフェオーレ斑, 精巣拡大, 思春期前サイズの陰茎, 恥毛および腋毛なしを示した 骨格X線は線維性異形成を明らかにした 血清テストステロン値は 0.58 nmol/L で, 4年間の観察中も 1.4 nmol/L 以下を維持した 反対に, 血清 inhibin B (147290) と抗ミューラー管ホルモン (600957) 濃度はそれぞれ 255 pg/mL (小児範囲, 35-180) および 792 pmol/L (小児範囲, 309-566), まで異常に増加していた gonadotropin-releasing hormone (GnRH; 152760) 試験への luteinizing hormone (LH; 152780) 反応は思春期前範囲であった しかし follicle-stimulating hormone (FSH; 136530) 反応は鈍かった この異常なホルモン濃度プロフィールはLeydig 細胞活性化の証拠なしでSertoli 細胞の自律的機能亢進を示した 精巣組織は著明な Sertoli 細胞過形成の細管と非常にまれな生殖細胞, 間質細胞は含むが成熟した Leydig 細胞のない間質組織を示した 骨と精巣組織からのDNA 配列解析は MAS で知られている活性化変異を検出した GNAS1 タンパクの arg201-to-his 変異 (139320.0009) その他の特徴 ●Zacharin et al. (2011) は, 胃+/-十二指腸に多発性胃腸管ポリープをもつ MAS の関連のない4例を報告した 患者の2例は, 早期10歳代に Peutz-Jeghers 症候群に似た口周囲の色素斑があり, 内視鏡で調べられた ポリープは, よく分化された上皮で覆われた平滑筋の目立つコアを伴う枝状パターンを示した 末梢血の分子遺伝学的解析は, 4例中3例で GNAS 遺伝子の活性化変異を証明した → STK11 (602216) 変異をもつ患者はいなかった 胃腸管ポリープの分子遺伝学的解析は, 1例で GNAS 変異なし, 1例で GNAS 座の LOH, 1例で末梢血と同じGNAS 変異, 末梢血変異のないポリープでのみ GNAS 活性化変異のヘテロ接合体を示した Zacharin et al. (2011) は, MAS 患者は胃腸管ポリープは本疾患に多い症状なので, ルーチンの内視鏡検査をすべきだと結論した 遺伝 ●POFDの家系例の確実例はほとんど報告がない Hibbs and Rush (1952) は, 典型的皮膚色素沈着と多発性骨病変の50歳女性を報告した 娘は皮膚色素沈着はなく (いくつかの例ではない), 左橈骨の病的骨折と線維性異形成と解釈されたX線的および組織学的変化があった Firat and Stutzman (1968) は, 甲状腺機能亢進の1例と, 下垂体性巨人症と副甲状腺機能亢進をもつ2例を記載した 最後の2例は母娘であった 線維性異形成は下顎に限定されていた ●Reitzik and Lownie (1975) は, 頭蓋骨顔面 POFDが常染色体優性パターンで遺伝する多くの患者を含む1家系を記載 しかし, MASとは異なる疾患かもしれない ●Alvarez-Arratia ら(1983) は, 1家系の少なくとも3世代の数人が POFD の骨と皮膚病変をもっていた ●Happle (1986) は, 本疾患は致死性の常染色体優性遺伝子が体細胞変異で生じたモザイクの時のみ胎児が生存できると推測した ●Endo ら(1991) は, 1人のみがMASの主要症状 (性早熟, カフェオーレ斑, 多骨性線維性異形成) をもった一卵性双生児を記載 ●一卵性双生児例 (Lemli, 1977)を除き, 確定的家系例がないことは, Happle の仮説に一致する Lemli (1977)の一卵性双生児例では, 1人は古典的MASの症状をもっていたが, 1人は骨疾患のX線的症状とALPの上昇をもっていたのみである) ●本疾患の男女比は同じである ●Feuillan ら(1991) は, 1歳と4歳で診断された性早熟症の2女児を記載した 両者とも5年間 deslorelin (LHRH agonist) で治療したが反応しなかった この観点からMASの患者に類似するとしたが, MASの他の症状はなかった 骨と皮膚病変はないが, 2女児では卵巣で発現したと推測した この推測はMASが体細胞変異性疾患であるという観点に一致する 治療 ●Plotkin et al. (2003) は, 多発性線維性骨異形成の小児および思春期青年18例で1.2-9.1年間のpamidronate治療効果を調べた 量的には調べられなかったが, pamidronate は, 骨痛減弱に効果があるように思われた しかし, 融解病変や病変周囲の骨皮質の厚さのX線証拠はどの患者にもなかった ●Feuillan et al. (2007)は, MAS 女児での思春期進行を減少させるうえで aromatase インヒビター letrozole の有効性を調べた 患者の多骨性線維性異形成に伴う骨ターンオーバー指数の反応を調べた 女児は, 24～36か月の治療で, 成長率の低下 (p < 0.01)と,="" 骨年齢促進="" (p=""> 0.004) および出血率の中止または遅延をもった 平均卵巣量, エストラジオールおよび骨代謝指数は6か月後低下したが (p < 0.05),=""> Feuillan et al. (2007) は, letrozole は MAS +/- ゴナドトロピン独立性思春期早発をもつ数例の女児で有効な治療かもしれないと結論した 副作用の可能性としては, 卵巣拡大と嚢胞形成がある ●Mieszczak et al. (2008) は, McCune-Albright 症候群女児での思春期早発の治療に aromatase inhibitor である anastrozole の安全性と有効性を決定した 安全にみえたが, 1年間の anastrozole は, 膣出血停止, 骨格成熟と成長率減弱に無効であった 著者らは, anastrozole 以外の薬物戦略を思春期早発の治療に追跡すべきだと結論した. 分子遺伝学 ●PFD の病因と発生機序についてのミステリーは, GNAS1 遺伝子の活性化変異 (体質性となる) の証明により解決したようにみえる (Weinstein ら, 1991; Schwindinger ら, 1992) この遺伝子変異の体質性活性化を生じる類似の変異はいくつかのヒト成長ホルモン分泌下垂体腫瘍とヒト甲状腺腫瘍でも証明されている さらに, 変異が末梢血白血球で証明され, 臨床的に正常な皮膚生検からのDNAでは証明されないことは, Happle の提唱 (1986) (本疾患は受精後の体細胞変異によるモザイク疾患である)を支持する ●Kitoh ら(1999) は, 多骨性線維性異形成の11歳男児の上腕骨の嚢胞性病変から得られた内骨細胞では GNAS1の変異を見つけたが, 骨膜細胞では発見できなかった ●Bianco ら(1998) は, MAS患者の線維性異形成に含まれる骨髄からの先祖細胞を単離し, 培養してこれらの細胞を解析した おのおののコロニーからの GNAS1 遺伝子の解析は, 単一線維性異形成病変内に2つの異なる遺伝子型の存在を直接照明した 2つの正常 GNAS1 アレルと, 1つの正常アレルと活性化変異をもつアレルをもつ骨髄基質細胞である immunocompromised マウスの皮下に正常細胞のクローン集団を移植すると正常の小骨を形成した 変異細胞のクローン集団を移植すると常に移植部位から移植細胞の喪失を生じ, 小骨は形成しなかった 正常と変異細胞の混合を移植すると, ヒト線維性異形成を要約する異常な異所性小骨を形成した 本疾患の in vivo 細胞モデルとなる この結果はMASの骨の線維性異形成の発生には正常と変異細胞の両方が必要である実験的証拠を提供した この研究は Happle (1986) の仮説を証明した ●Bianco ら(2000) は, McCune-Albright 症候群のない線維性異形成の8連続例を解析し, 全員でGNAS1 遺伝子の arg201 変異を証明した これらの症例の組織所見は MAS-関連線維性異形成と区別できず, 細胞型とコラーゲンの生地に微妙な変化を含んでいた(暫定的に内因性 cAMP 過剰と記載された) 骨軟化症に特徴的なミネラル化していない涙骨の変化が病変性線維性異形成で目立った Bianco ら(2000) はGNAS1 変異を伴う線維性異形成, MAS, 非骨格性単独内分泌病変は表現型的発現のスペクトラムを表す見解を支持した おそらく, 同じ基礎疾患の体細胞モザイクの異なるパターンを反映する ●Akintoye ら(2002) は, MAS の分子的病因は, GNAS1 遺伝子産物 (Gs タンパクのαサブユニット) の受精後活性化変異であると述べた 'GSP オンコジーン' という用語は, ある腫瘍に伴うこれらの変異に与えられている ●Collins et al. (2003) は, 2例の McCune-Albright 症候群からの甲状腺癌の分子生物学的解析を行い, 悪性巣と過形成の近接領域を証明した 1例では, 正常甲状腺のいくつかの領域が, arg201 コドンのGNAS1 の活性化変異をもっていた (それぞれ 139320.0008 と 139320.0009) 著者らは, これら MAS での甲状腺癌の2例は, G(s) シグナリングカスケードの活性化のみは, 甲状腺または他の内分泌細胞の悪性変態に不十分であるという仮説を支持すると結論した ●Lumbroso et al. (2004) は, PCR を元にした感受性法を使って, MAS の少なくとも1つの兆候をもつ患者でのGs-alpha arg201 変異の系統的検索を報告した 彼らは, 113例の患者 (女児98例, 男児15例)を調べた 24%は古典的三徴, 33%は2つの兆候, 40%は1つの古典的兆候をもっていた 全t内では, arg201 コドン変異が患者の43%で証明された 患部組織が利用可能な場合は, 兆候の数に関係なく, 変異は患者の90%以上で発見された 皮膚は, 皮膚サンプル11中3つでのみ陽性であったので, 皮膚は例外であることは知る価値がある 変異は, 古典的三徴をもつ患者の血液の46%で検出されたが, この数字は各々兆候2つで21%, 兆候1つで8%に低下した 著者らは, 臨床的に異なる単骨性線維性異形成, 単独末梢思春期早発症, 新生児肝硬変, および古典的 MAS は, 全て, 同じ分子的異常に基づく疾患の幅広いスペクトラムの成分のようだと結論した 歴史 ●本疾患は最初に McCune and Bruch (1937) と Albright ら(1937, 1938) により記載された 患者は副甲状腺機能亢進による嚢腫性線維性骨炎 (osteitis fibrosa cystica) の骨変化と類似するので Fuller Albright の注意を引いた (Axelrod, 1970) ●Lichtenstein (1938) は本症候群の骨病変に対して'多骨性線維性骨異形成症 (polyostotic fibrous dysplasia)' と記載した ●Nerlich et al. (1991) は, 'テーゲルンゼー巨人 (Tegernsee giant)' であるThomas Haslerは, 若年性巨人症と多骨性線維性異形成の組合せをもっていたと示唆した PFD と下垂体成長ホルモン分泌腫瘍で同じ体細胞変異が発見される事実の点から2つが同時に生じることは驚きにはあたらないだろう (ノート2) ●McCune-Albright 症候群は, (a) 多骨性線維性骨異形成症 (b) 多発性の明るい褐色色素またはカフェオーレ斑領域 (c) 1つ以上の内分泌腺 (特に性腺および甲状腺) の自律性機能亢進 が特徴である ●本症候群は, McCune (1936) と McCune and Bruch (1936, 1937), およびAlbright ら(1937, 1938) により分離されたが, Weil により 1922 年に記載されている ●von Recklinghausen の症例5, 6, 7は, 神経線維腫症というより本症候群である可能性があると示唆されている (Danon M, Crawford JD 1987) ●多発性内分泌機能障害により, 本症候群は多発性内分泌腺腫症の1つに含まれてる ●最も広範なレビューは Danon and Crawford (1987)である ●Cohen and Howell (1999)は, 本症候群の分子的側面を記載している ●今日まで記載されてる実質的に全例が孤発例である ●Hibbs and Rush (1994) は, 皮膚色素沈着, 性早熟の可能性, 線維性異形成に一致する骨病変を報告した 娘は, 多発性嚢胞性骨病変をもっていたが, 内分泌または皮膚症状はなかった ●Firat and Stutzman (1968) は, 副甲状腺機能亢進症, 骨嚢胞性病変をもつが, 皮膚や他の内分泌異常のない, 母と娘を記載した 母での骨生検は, 線維性異形成に一致した ●Alvarez-Arratia ら(1983) は, 骨病変, 皮膚色素沈着, 糖尿病および甲状腺肥大をもつ女性1例を記載した カフェオーレ斑をもつ11人の親戚をもっていた 数人に軽度の骨格症状があった ●本症候群は, 一卵性双生児の片方で観察されている (Endo M ら 1991, Lemli L 1977) ●De Sanctis ら(1999) は32例の解析を行った ●Happle (1986) は, 原因として常染色体優性致死性遺伝子を主張した 胎内で接合体の喪失となる 変異細胞はモザイク状態で, 正常細胞とともに生じる時のみ生存すると考えられる ●本疾患は, 接合子の半染色分体変異, または早期の体細胞変異の結果かもしれない ●Danon and Crawford (1987) は, 受容体複合体の機能不全が, 本症候群の基礎にあるかもしれないと示唆した ●Weinstein ら(1991)は, このことを, 20q13.2 にある刺激性 G タンパクのαサブユニットをコードする GNAS1 遺伝子のコドン201の活性化ミスセンス変異のモザイクを示すことで証明した G (グアニンヌクレオチド結合) タンパクは, 多数の膜貫通性ホルモンおよび感受性プロセスを仲介する, シグナル伝達タンパクのスーパーファミリーを形成する (Levine 1991) このタンパクは, ヘテロトリマー構造をもち, αサブユニットは内在性 GTPase 活性をもち, おそらく, 各々のGタンパクの機能的特異性を許す (Willie TM ら 1992) (刺激性) Gs αタンパクは, 受容体と結合し, adenylate cyclase を活性化させ, したがってcyclic AMP の合成を増加させる Gs αタンパクの変異は, いろんな組織に, いろんな程度で発見されている (Candeliere GA ら 1995, Dotsch J ら 1996, Schwindinger WF ら 1991, Schwindinger WF ら 1992, Shenker A ら 1993, Shenker A ら 1995, Weinstein LS ら 1991) 体細胞モザイクは, 本疾患の高度な臨床的差異を説明できる (Tinschert S ら 1999) おそらく, 類似の単独器官障害は, これにより説明されうる (Majzoub JA, Scully RE 1993, Pienkowski C ら 1997, Schwartz RA ら 1996) ●Bianco ら(1998) は, 骨髄を調べ, 単一の線維性異形成病変内で, 2つの異なる遺伝子型を発見した Happle (1986)による仮説に一致した ●同じ GNASI 変異が, 単独線維性異形成で生じる (Bianco P ら 2000) ●本症候群の特徴は, いろんな頻度で生じる ●診断は, 3つの腫瘍症状の全てが存在すると確定される しかし, 各々は他の疾患でほとんど生じない特異的性状をもつ場合は, 2つの症状でも考慮されるべきである 3つの症状のどの1つでも存在する場合は, 直ちに他の症状を検査すべきである ●Harris ら(1962)のシリーズでは, 約38%が骨髄病変のみ, 40%が2つの特徴, 22%が全症状をもつ症候群であった ●Pritchard (1951) は, 43%で皮膚色素沈着を発見した (n = 181) ●患者女性の約45%が性早熟を示したが, 患者男性では6%のみであった 性早熟の患者の8%のみが, McCune-Albright 症候群 (1984)で, 多骨性線維性異形成患者の3%のみが McCune-Albright 症候群であった (Danon M, Crawford JD 1987). 骨格症状 ●どの骨も病変となるが, 長管骨が最も多い 特に, 大腿骨の上端が多い ホッケーのスティックに似た湾曲が生じることがあり, 下肢長の左右差となる 跛行, 下肢痛, または骨折が約70%でみられる (Harris WH ら 1962) その他の患部骨は, 脛骨, 腓骨, 骨盤, 上腕骨, 橈骨および尺骨の順序でみられる 両側性病変が約半数で生じる (Boenheim F, McGavack TH 1952, Faivre L ら 2001) まれに, 単一の骨が病変となる 最初の下肢湾曲は, 生後1年でみられることがあり, ほぼ常に10歳までには出現する (McCune DJ 1936, McCune DJ, Bruch H 1937) プロセスは, 非対称性, または疼痛と骨折を伴うかもしれない 骨折は多発性または再発性のことがある 少なくとも85%が1回の骨折を, 40%以上が3回以上の骨折をもつ (Andrisano A ら 1991, Harris WH ら 1962) まれに, 半側のみの骨が病変をもつかもしれない (Pritchard JE 1951) 骨シンチグラフィー所見が報告されている (Pfeffer S ら 1990) 骨は, 黄色ないし赤褐色線維組織により置換され, その構成は体の部分により大きく異なる 細胞は多いまたは少ないかもしれない 間質はゆるい渦状の繊細な再線維から, 濃いコラーゲンまで変化がある ある領域は浮腫性で, 多数の小嚢胞腔を伴う 出血と多核巨細胞の巣がみられるかもしれない 骨梁は形が不規則で, まれに軟骨の少数の断片が存在する ●顔面非対称は約25%で生じる ある例では, 視力障害を伴う眼球突出を伴うかもしれない (Faivre L ら 2001, Pritchard JE 1951, Tinschert S ら 1999) 頭蓋骨と顔面骨の病変は, 長管骨の嚢胞性病変とは対照的に, 過骨症である 頭蓋骨底は, 肥厚し濃くなり, 頭蓋腔上方へ突出する (Daly BD ら 1994) 頭蓋も肥厚し, 著明な後頭骨と前頭骨の突出を伴う 突出は, 非対称性かもしれず, 片側性, まれに両側性の, 副鼻腔と鼻腔閉塞を伴う 大孔周囲の骨過成長は, 聾や盲となりうる ●Furin ら(1997) は, 頭蓋内前頭篩骨粘液瘤腫を報告した ●下顎は伸長し, 拡大し, 変形する (Chen YR, Noordhoff S 1990) ●X線検査は, 特に上顎で, 副鼻腔へ伸展し閉塞させ, 粘膜板を粗面領域へ拡大させる濃い腫瘤を示すかもしれない または, 長管骨に類似する透遼域が, 下顎に最も多くみられる 骨梁の喪失とすりガラス様の外観が多い (Danon M, Crawford JD 1987, Harris WH ら 1962, Pritchard JE 1951, Zachariades N ら 1984) 皮膚症状 ●色素沈着はカフェオーレ斑型である (Benedict PH ら 1968, Rieger E ら 1994, Roth JG, Esterly NB 1991) ●境界明瞭な, 一般的に片側性の, 不規則な斑は, 額, 項部, 臀部に散在する 極くまれに, 顔, 口唇, または, 口腔粘膜にみられる (Bowerman JE 1969, Gorlin RJ, Chaudhry AP 1957, Robinson M 1951) 色素沈着は Blaschko 線に沿うかもしれない (Rieger E ら 1994) 色素沈着の量と, 骨病変の程度とに相関があるようだ (Benedict PH ら 1968) 色素沈着は, 片側性骨病変側により多いといわれているが, これは否定されている (Kotzot D ら 1994) 色素は生後4か月から2歳までに出現する 少数の患者では, 生後2-3週で明らかとなる (Arlien-Soborg U, Iversen T 1956) 1例では, 表皮母斑症候群に類似する症状が発見された (Yu ACM ら 1995) 内分泌症状 ●内分泌異常は, 自律性の機能亢進が特徴で, 今日まで, 分泌亢進を仲介する腺外の影響は証明されていない (Albright F ら 1938, Boenheim F, McGavack TH 1952, Chung KF ら 1983, Danon M, Crawford JD 1987, DﾕArmiento M ら 1983, Fenillan PP 1994, Gober GA, Nicholls RW 1993, Hackett LJ Jr, Christopherson WM 1949, Kotzot D ら 1994, Matarazzo P ら 1991, Mauras N, Blizzard RM 1986, McCune DJ 1936, McCune DJ, Bruch H 1937, Mirra JM ら 1982) 患者では, どの内分泌腺も機能正常かもしれない 剖検では, 生存中に機能亢進の臨床症状を生じなかった, 特徴的内分泌結節性過形成が発見されるかもしれない 実際, 自律性にも関わらす, 内分泌器官は正常に機能するため, 適正な試験をするまで異常は認知されない ●性早熟が特に女性では, 最も多い内分泌症状である 一般的に男児より女児で早く症状がみられる 初潮は50%で1歳から5歳の間でみられ, 33%では6歳から10歳でみられる (Boenheim F, McGavack TH 1952) しかし, 膣出血が生後2-3か月内, または2-3日で生じることがある (Albright F ら 1937, Albright F ら 1938, Arlien-Soborg U, Iversen T 1956, Hackett LJ Jr, Christopherson WM 1949) 出血は通常不規則で, 2-4日持続し, まれに, 大量である 乳房発達と恥毛および腋毛は, 初潮後に出現する 通常は, 4-9歳であるが, 出生時にみられることがある (McCune DJ 1936, McCune DJ, Bruch H 1937) 内性器肥大 (Frisch LS ら 1992) と外性器肥大 (Albright F ら 1937, Albright F ら 1938) が生じる 著明であるため, 患者女性は不妊となりうる (Danon M, Crawford JD 1987, Hackett LJ Jr, Christopherson WM 1949) 性早熟男性では, 陰茎と精巣肥大は恥毛を伴い, 精管と Leydig 細胞の両方の機能亢進を示唆する (Danon M, Crawford JD 1987, Hackett LJ Jr, Christopherson WM 1949) 男性での性早熟は, 女性型乳房を伴うかもしれない (Faivre L ら 2001, Pritchard JE 1951) ●末端肥大症または巨人症が記載されている (Abs R ら 1990, Kupcha PC ら 1991, Tinschert S ら 1999) ●甲状腺機能亢進症は約20%でみられ, 早期年齢で生じる (Albright F ら 1938, McCune DJ, Bruch H 1937, Pritchard JE 1951, Robinson M 1951, Samuel S ら 1972, Zangeneh F ら 1966) 性差はない 被刺激性, 体重増加不良, 成長不全などの中毒症状が, 乳児期に記載されている (1例では3か月令で) (Samuel S ら 1972) ●性早熟症または甲状腺機能亢進症を治療しないと, 骨格成熟が急速となり, 骨端早期閉鎖が生じ, 成人での低身長となることが多い ●いろんな他の内分泌疾患も記載されている Cushing 症候群, 高成長ホルモン症, 高プロラクチン血症, 副甲状腺機能亢進症, 外科手術後の甲状腺発症, 低リン血症性ビタミンD抵抗性くる病または高カルシウム血症を伴わない骨軟化症, または副甲状腺ホルモン高値など (Chung KF ら 1983, Danon M, Crawford JD 1987, Faivre L ら 2001, Fenillan PP 1994, Hall R, Warrick C 1972, Lawless ST ら 1992, Rieth KG ら 1984) 中枢神経系 ●大多数の患者は知能正常だが, 精神遅滞が少数例で報告されている (Albright F ら 1937, Chung KF ら 1983, Danon M, Crawford JD 1987) 未熟児, 高副腎皮質ホルモン症, または高度に奇形のある頭蓋骨に二次性かもしれない 他の症例での精神遅滞の意義は不明である ●Albright ら(1937)のオリジナル記載では, 剖検で副乳体が発見された しかし, 他の患者にこの所見はみられていない 腫瘍 ●悪性腫瘍がまれに記載される 最もまれな今日までに記載された悪性疾患は11歳女児での乳癌である 内膜癌 (Danon M, Crawford JD 1987) および上顎骨肉腫 (Alvarez-Arratia MC ら 1983) も記載されている 線維性異形成領域で生じた肉腫の例は, 放射線治療に二次的である (Harris WH ら 1962) 他の腫瘍が, 単独多骨性線維性異形成の患者で観察されているが, McCune-Albright 症候群の成分として生じたと思われる 多発性筋内粘液腫がそんな患者でみられている (Faivre L ら 2001, Fujii ら 1996, Gober GA, Nicholls RW 1993, Lever EG, Pettingale KW 1983, Sundaram M ら 1989, Wirth WA ら 1971) これは Mazabraud 症候群として知られ, 骨肉腫を伴うかもしれない (Lassance Cabral CE ら 1998, Lopez-Ben R ら 1999) リンパおよび骨髄異形成を伴う細網内皮系過形成が記載されている (Samuel S ら 1972) 白血病 (Fehlow P ら 1992), 皮膚骨腫 (Shelley WB 1976), 骨肉腫 (Taconis WK 1988), および髄膜腫 (Fehlow P ら 1992) も知られている その他 ●剖検で, 胸腺と脾は過形成のことが多い しかし, この所見の意義は不明である (Danon M, Crawford JD 1987) 鑑別診断 ●線維性異形成はMcCune-Albright 症候群なしでも生じうる 大多数の症例は, 単骨性である 多骨性病変ははるかに少なく, この3%のみが McCune-Albright 症候群をもつ (Brunt P, McKusick VA 1970, Danon M, Crawford JD 1987, Firat D, Stutzman L 1968, Harris WH ら 1962, Watrick CK 1973) ●X線では, 骨病変は, 副甲状腺機能亢進症, 組織球症 X, 多発性骨髄腫, 骨 Paget 病, 神経線維腫症, および巨細胞腫瘍と鑑別しなければならない 数人の著者らが, 常染色体優性疾患であるケルビズムを"家族性下顎線維性異形成" と呼んだのは不幸である この命名にメリットはない Jaffe-Campanacci 症候群は, 長管骨の非骨化線維腫と下顎の巨細胞性肉芽腫を伴うカフェオーレ斑からなる (Mirra JM ら 1982, Steinmetz JC ら 1988) 数例は精神遅滞と性腺機能低下症+/-停留精巣をもつ (Campanacci M ら 1983, Kotzot D ら 1994) ●Cole ら(1983) は, 顔貌異常, 骨脆弱性, 高フォスファターゼ血症, および低リン血症をもつ先天性疾患を記載した 彼らはこの疾患は, 汎骨性線維性異形成と呼んだ ●Viljoen ら(1988) は, 皮膚またはホルモン異常のない多骨性線維性異形成をもつ患者1例を記載した 高度の頭蓋過骨症を示した ●頭蓋顔面線維性異形成の5世代家系が Reitzik and Lownie (1975)により記載された ●皮膚色素沈着は, 神経線維腫症でもみられる "カリフォルニア海岸" 輪郭が, 神経線維腫症の典型である 著明に不規則な輪郭 ("メイン海岸") は, 通常 McCune-Albright 症候群で生じる 例外が知られている (Grant DB, Martinez L 1983) 神経線維腫症のマルピギー細胞またはメラニン細胞で典型的にみられる, 巨大な色素顆粒は, McCune-Albright 症候群では非常にまれである (Benedict PH ら 1968, Firat D, Stutzman L 1968) ●思春期早発は, 副腎性器症候群, 卵巣顆粒細胞腫瘍, まれにPeutz-Jeghers 症候群で生じる 検査 ●X線検査が, 線維性異形成病変, 骨年齢促進, まれにみられる, くる病, 骨軟化症または骨粗鬆症に有用である ●血清 AlP は約50%で上昇している (Pritchard JE 1951) ●適性な内分泌検査を行うべきである (文献) (1) von Recklinghausen FD: Die Fibrose oder deformirende Ostitis, die Osteomalacie und die Osteoplastische Carcinose in ihren gegenseitigen Beziehungen. 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