疾患詳細
| 不規則な低色素 (皮膚と頭髪) (Oxford Univ. Press) |
| #172800 Piebald trait (PBT) (Piebaldism) 限局性白皮形質(PBT) (限局性白皮症) 責任遺伝子： 164920 Oncogene KIT (Mast/ Stem cell growth factor receptor) <4q12> 602150 Snail, drosophila, homolog of, 2 (SNAI2) <8q11.21> 遺伝形式：常染色体優性 (症状) 【眼】虹彩異色症 【耳】まれに難聴 【消化器】極くまれに Hirschsprung 病 【毛髪】*前頭部の白髪房 (白髪) (80-90%) 白色の内側眉毛 【皮膚】Piebaldism (限局性白皮症) *色素欠損 (額正中, 眉毛内側, 下顎, 胸 / 腹 / 四肢の腹側) 脱色素境界の色素沈着 *正常色素 (背中および頚部の正中背部) (先天性皮膚無形成) 【腫瘍】上皮腫が多い (参照) 部分白皮症 + 聾 / 言語障害; Wolff 症候群(Wolff CM ら: Arch Otolaryng 82:244-250, 1965), Zypokowski-Margolis 症候群 (*30070) (Zipokowsky L ら: Arch Derm 86:530-539, 1962; Margolis E: Acta Genet (Basel) 12:12-19, 1962): (責任遺伝子) *164920 Oncogene KIT (Mast/ Stem cell growth factor receptor) <4q12> (1) Piebaldism (172800) .0001 Piebaldism [KIT, GLY664ARG [dbSNP:rs121913679] (Spritz and Giebel 1991; Giebel and Spritz 1991) .0002 Piebaldism [KIT, DEL] (Fleischman et al. 1991) .0003 Piebaldism [KIT, PHE584LEU] (Spritz et al. 1992) .0004 Piebaldism [KIT, 2-BP DEL, FS647TER] (Spritz et al. 1992) .0005 Piebaldism [KIT, 1-BP DEL, FS578TER] (Spritz et al. 1992) .0006 Piebaldism [KIT, GLU583LYS [dbSNP:rs121913680] (Fleischman 1992) .0007 Piebaldism [KIT, 1-BP DEL, FS104TER] (Spritz et al. 1992) .0008 Piebaldism [KIT, IVS12DS, G-A, +1] (Spritz et al. 1992) .0016 Piebaldism with sensorineural deafness [KIT, ARG796GLY [dbSNP:rs121913684] (Beighton 1998) .0019 Piebaldism [KIT, THR847PRO [dbSNP:rs121913687] (Nomura et al. 1998) .0022 Piebaldism [KIT, PHE584CYS] (dbSNP:rs28933371) (Syrris et al. 2000) .0025 Piebaldism, progressive [KIT, VAL620ALA [dbSNP:rs387907217] (Richards et al. 2001) (2) Malignancy .0009 Mast cell leukemia [KIT, ASP816VAL [dbSNP:rs121913507] (Mastocytosis with associated hematologic disorder; Mastocytosis, adult sporadic, included) (Furitsu et al. 1993; Nagata et al. 1995; Longley et al. 1996; Worobec et al. 1998; Fritsche-Polanz et al. 2001; Taylor et al. 2001) .0010 Mast cell disease, systemic [KIT, ASP820GLY [dbSNP:rs121913682] (Pignon et al. 1997) .0011 Gastrointestinal stromal tumor, sporadic [KIT, 6-BP DEL [dbSNP:rs587776803] (Hirota et al. 1998) .0012 Gastrointestinal stromal tumor, sporadic [KIT, 15-BP DEL [dbSNP:rs587776804] (Hirota et al. 1998) .0013 Gastrointestinal stromal tumor, sporadic [KIT, 15-BP DEL, LYS550ILE] (Hirota et al. 1998) .0014 Gastrointestinal stromal tumor, sporadic [KIT, VAL559ASP [dbSNP:rs121913517] (Hirota et al. 1998) .0015 Gastrointestinal stromal tumor, sporadic [KIT, 27-BP DEL [dbSNP:rs121913234] (Hirota et al. 1998) .0017 Gastrointestinal stromal tumors, familial [KIT, VAL559DEL [dbSNP:rs121913685] (Nishida et al. 1998) .0018 Leukemia, acute myeloid [KIT, ASP816TYR [dbSNP:rs121913506] (Beghini et al. 1998) .0020 Mastocytosis, sporadic, childhodd-onset [KIT, GLU839LYS [dbSNP:rs121913509] (Longley et al. 1999) .0021 Germ cell tumor [KIT, ASP816HIS [dbSNP:rs121913506] (Tian et al. 1999) .0023 Gastrointestinal stromal tumor, familial [KIT, VAL559ALA [dbSNP:rs121913517] (Beghini et al. 2001) .0024 Gastrointestinal stromal tumor, familial [KIT, LYS642GLU [dbSNP:rs121913512] (Isozaki et al. 2000) *KIT: v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog; (976 aa) ・stem cell factor (mast cell growth factor)の3型膜貫通受容体である ・tyrosine-protein kinase 活性をもつ ・リガンドとの結合は KIT の自動リン酸化や, phosphatidylinositol 3-kinase (Pi3K) などの基質との連関を生じる ・多くの転写バリアントがある ・サイトカイン KITLG/SCF の細胞表面受容体として作用する tyrosine-protein kinase で, 細胞生存および増殖, 造血, 幹細胞維持, 配偶子形成, 肥満細胞の発生, 移動, 機能, およびメラニン発生で必須の役割をもつ (責任遺伝子) *602150 Snail, drosophila, homolog of, 2 (SNAI2) <8q11.21> (1) Waardenburg syndrome, type IID (608890) .0001 Waardenburg syndrome, type IID [SNAI2, DEL] (Sanchez-Martin et al. 2002) (2) Piebaldism (172800) .0002 Piebaldism [SNAI2, DEL] (Sanchez-Martin et al. 2003) *SNAI2: Snail, drosophila, homolog of, 2 (268 amino acids) ・C2H2 型 zinc finger 転写因子の Snail ファミリーのメンバーをコードする SNAI2 タンパクは E-box モチーフと結合する転写リプレッサーとして作用する また, 乳癌で E-cadherin 転写を抑制するようだ ・上皮-間葉転移に関与し, 抗アポトーシス活性をもつ ・変異は神経管異常の散発例と連関するかも ・アクチベーター依存性および基礎的転写を調節する転写リプレッサーである ・神経堤細胞の生成と移動に関与する ・TJ タンパクであるoccludin (OCLN) の RAF1 誘導性転写抑制とその後の上皮細胞の発癌性変態の仲介で役割をもつ ・乳腺細胞で, E2-box 含有サイレンサーとの結合と CTBP1 と HDAC1 のリクルートによりBRCA2発現を抑制する ・表皮ケラチン細胞で, ITGA3 プロモーターの E-boxと結合し, 転写を抑制する ・ITGB1 と ITGB4 発現と, 表皮ケラチン細胞の細胞接着と増殖の調節に関与する ・肝細胞で, BSGのE-box2 ドメインと結合し, TGFB1 誘導性上皮-間葉転移 (EMT) 中枢神経の発現を活性化する ・E-box 要素経由で E-Cadherin/CDH1転写を抑制する ・骨芽細胞成熟に関与する ・骨芽細胞で, RUNX2 および SOC9プロモーターと結合し, それぞれ正および負の転写レギュレーターとして作用する ・間葉幹細胞と骨芽細胞で E-box 経由で CXCL12 プロモーターと結合する ・TWIST1 誘導性 EMT とその侵入と転移促進能力で必須tの役割をもつ (ノート) ●(#) は, piebaldism は KIT プロトオンコジーンの変異で生じるという証拠のため ●KIT 座の以前の 4q11-q12へのマッピングは, 染色体異常とマウスとの相同性をもとに piebald 憩室を4q12に決定したものと一致する ● piebaldism は, 8q11 の zinc finger 転写因子である SNAI2 (602150)をコードする遺伝子のヘテロ接合体変異によっても生じうる ●Piebaldism は, 希な常染色体優性疾患で, 皮膚と毛髪の患部の先天性メラニン細胞欠損が特徴である 三角形が多い白色前髪が唯一の症状かもしれないし, 毛髪と基盤となる額の両方が侵されるかもしれない 眉毛と睫毛が病変をもつかもしれない 不規則な形の白斑が額, 体幹および四肢に通常非対称性ににられるかもしれない 典型的には, 高色素の島が脱色域ないおよび辺縁に存在する (Thomas et al., 2004). 臨床症状 ●Sundfor (1939) は, 前頭部白髪房と額, 四肢, 体幹などの無色素斑をしばしば伴う多くの人のいる家系を記載した ●Loewenthal (1959) は, 頭髪の白いblaze (通常は白髪房) +/- 白皮の斑をもち常染色体優性遺伝するものを類白皮症と呼んだ 上皮腫が多く生じる 類白皮症という記載は真性白皮症に類似する劣性疾患に残されている ●Comings and Odland (1966) は, 6世代で形質を発見した メラニン芽細胞の遺伝的異常が主張された ●piebald 形質の人には多面効果として聾は生じないという記述は本当ではないかもしれない ●Reed ら(1967) は, piebaldism 患者2人に最重度の聾を見つけた ●Comings and Odland (1966) の患者の数人は聾だった ●Winship ら(1991) は, 3世代7例を記載した 2人の他の患者は死亡していた ●この疾患は Waardenburg 症候群 (193500)とは極めて異なるようだ ●前頭部白髪房と白皮斑は Waardenburg 症候群やFanconi 貧血 (227650)でもみられる ●Mahakrishnan and Srinivasan (1980) は, インド人兄弟で Hirschsprung 病と piebaldness (白髪前頭毛髪房, 腕の上部1/3と腕の下方部分の色素脱失, 腹部と胸部のびまん性脱色素, 虹彩異色) を報告 彼らの父も白髪前頭毛髪房をもっていた ●Hulten ら(1987) は, ホモが疑われる例を報告した 重度の患児の両親はヘテロ接合体であった 毛髪と色素の完全欠損, 青色虹彩があった ●Richards et al. (2001) は, 典型的 piebaldism の表現型をもつが進行性脱色素をもつ母と8歳の娘を記載した 遺伝 ●Piebaldism は常染色体優性疾患である (Thomas et al., 2004). ●Keeler (1934) は, 1853年に生まれた女性にさかのぼって追跡できるルイジアナの黒人家系を記載した ●Selmanowitz ら(1977) は, 4世代の少なくとも10人の患者家系を出版した ●Farag ら(1992) は, 5世代19例のベドウィン家系を記載した 細胞遺伝学 ●Funderburk and Crandall (1974) は, 中等度の精神遅滞, 低身長, 常染色体優性 piebald 症候群に典型的な色素異常をもつ3歳男児を記載 患者の染色体は相互転座と4番の腕内欠失を示した ●Lacassie ら(1977) は, 類似例を発見し, piebald 形質と4q13 の腕内欠失の連関を記載した 欠失部分は動原体ヘテロ接合体クロマチンの近傍で, 位置的効果の可能性を挙げた ●Hoo ら(1986) は, de novo の 4q 欠失を記載し, 類似の欠失をもつ数例に piebald 形質にたとえられるような異常な皮膚色素がみられることを指摘した さらに調べ piebald 形質座は 4q12 とした ●Yamamoto ら(1989) は, de novo の 4q12-q21.1 欠失の患児で piebald 形質を報告した その他, 精神運動発達遅滞, 正常な身長, 頭皮無形成, 平坦な鼻根と鼻尖, 小顎, 乳頭隔離, 右腎無発生があった マッピング ●Lyon (1988) は, マウスの5番染色体にある W 座の座位が, ヒトでの piebald 形質の4番染色体座位を支持すると指摘した 2種間に大きな保存された相同部分がその染色体にあるから ●Geissler ら(1988) は, W 座の近くの DNA マーカーを証明し, 他の座からの遺伝的距離を決定した ●ヒトでの piebaldism 座は, KIT 遺伝子の原因変異の証明により 4q にマップされた (Giebel and Spritz, 1991). 分子遺伝学 ●Giebel and Spritz (1991) は, piebaldism の原因として KIT protooncogeneの変異を証明した 164920.0001 参照 ●Spritz and Beighton (1998) は, 重度の piebaldism と最重度の先天性感音難聴をもつ Xhosa族の南アフリカ人女児を記載した この患者で彼らは新しいミスセンス変異, arg796 to gly を KIT protooncogene の細胞内キナーゼドメインの高度に保存されている残基にみつけた (164920.0016) ● Sanchez-Martin et al. (2003) は, KIT プロトオンコジーン変異のない限局性白皮症の関連のない17例中3例で, SNAI2 遺伝子のヘテロ接合体変異を証明した (602150.0002) 2例は散発例で1例は患者同胞２例と患者でない娘１例をもっていた 両親は全て血縁なく患者ではなかった ● Richards et al. (2001) は, 典型的 piebaldism の表現型をもつが進行性脱色素をもつ母と8歳の娘で (母は全毛髪の色素あり), KIT 遺伝子の intracellular tyrosine kinase domain の新しい変異のヘテロ接合体を証明した (V630A; 164920.0025) 著者らは, 変異はメラニン細胞不安定を生じ, 進行性色素喪失と色素斑の進行性出現を生じたと主張した 遺伝子型/表現型相関 ● piebaldism 患者での臨床的表現型の重症度は KIT 遺伝子の変異部位と相関する 最も重度の変異は intracellular tyrosine kinase domain を含む優性阻害ミスセンス変異の傾向がある 中間の重症度表現型を生じる変異は, ミスセンス変異, ナンセンス変異, フレームシフト変異かどうかにかかわらず, ほぼ transmembrane 領域に位置していた 最軽症表現型を生じる変異は extracellular ligand-binding domain に生じ, ハプロ不全となる (Richards et al., 2001). 動物モデル ●マウスでは, 無神経節性巨大結腸が piebald 形質に伴い (Bielschowsky and Schofield, 1962), おそらく常染色体劣性として遺伝される 歴史 ●アメリカインディアンの画家である George Catlin (1796-1872) は, 患者である Mandan インディアンを描いた この群の多数が患者であると言われた (文献) (1) Keeler CE: The heredity of a congenital white spotting in Negroes. JAMA 103: 179-180, 1934 (2) Fitch L: Inheritance of a white forelock: through five successive generations in the Logsdon family. J Hered 28: 413-414, 1937 (3) Sundfor H: A pedigree of skin-spotting in man: 42 piebalds in a Norwegian family. J Hered 30: 67-77, 1939 (4) Cromwell AM: Inheritance of white forelock in a mulatto family. J Hered 31: 94-96, 1940 (5) Froggatt P: An outline with bibliography of human pie-baldism and white forelock. Irish J Med Sci 398: 86-94, 1951 (6) Cooke JV: Familial white skin spotting (piebaldness) ('partial albinism') with white forelock. J Pediat 4: 1-12, 1952 (7) Jahr HM, McIntyre MS: Piebaldness, or familial white skin spotting (partial albinism). Am J Dis Child 88: 481-484, 1954 (8) Lowenthal LJA: Albinoidism with epitheliomatosis. Brit J Derm 71: 37-38, 1959 (9) Bielschowsky M, Schofield GC: Studies on megacolon in piebald mice. Aust. J Exp Biol Med Sci 40: 395-403, 1962 (10) Comings DE, Odland GF: Electron microscope study of partial albinism. Clin Res 13: 265, 1965 (11) Comings DE, Odland GF: Partial albinism. JAMA 195: 510-523, 1966 (12) Reed WB et al. Pigmentary disorders in association with congenital deafness. Arch Derm 95: 176-186, 1967 (13) Funderburk SJ, Crandall BF: Dominant piebald trait in a retarded child with a reciprocal translocation and small intercalary deletion. Am J Hum Genet 26: 715-722, 1974 (14) Lacassie Y et al. Piebald trait in a retarded child with interstitial deletion of chromosome 4. Am J Hum Genet 29: 641-642, 1977 (15) Selmanowitz VJ et al. Pigmentary correction of piebaldism by autografts. I. Procedures and clinical findings. J Derm Surg Oncol. 3: 615-622, 1977 (16) Mahakrishman A et al. Piebaldness with Hirschsprung's disease. Arch Derm 116: 1102, 1980 (17) Barker PE et al. Human c-kit oncogene on human chromosome 4. Am J Hum Genet 37: A143, 1985 (18) Hoo JJ et al. Tentative assignment of piebald trait gene to chromosome band 4q12. Hum Genet 73: 230-231, 1986 (19) Hulten MA et al. Homozygosity in piebald trait. J Med Genet 24: 568-571, 1987 (20) Mattei MG et al. Assignment of the human c-kit proto-oncogene to the q11-q12 region of chromosome 4, using in situ hybridization. Cytogenet Cell Genet 46: 657, 1987 (21) Yarden Y et al. Human proto-oncogene c-kit: a new cell surface receptor tyrosine kinase for an unidentified ligand. EMBO J 6: 3341-3351, 1987 (22) d'Auriol L et al. Localization of the human c-kit protooncogene on the q11-q12 region of chromosome 4. Hum Genet 78: 374-376, 1988 (23) Geissler EN et al. Genetic analysis of the dominant white-spotting (W) region on mouse chromosome 5: identification of cloned DNA markers near W. Proc Nat Acad Sci 85: 9635-9639, 1988 (24) Geissler EN et al. The dominant-white spotting (W) locus of the mouse encodes the c-kit proto-oncogene. Cell 55: 185-192, 1988 (25) Yamamoto Y et al. Interstitial deletion of the proximal long arm of chromosome 4 associated with father-child incompatibility within the Gc-system: probable reduced gene dosage effect and partial piebald trait. Am J Med Genet 32: 520-523, 1989 (26) Nocka K et al. Molecular bases of dominant negative and loss of function mutations at the murine c-kit/white spotting locus: W-37, W-v, W-41 and W. EMBO J 9: 1805-1813, 1990 (27) Tan JC et al. The dominant W42 spotting phenotype results from a missense mutation in the c-kit receptor kinase. Science 247: 209-212, 1990 (28) Dubreuil P et al. The c-fms gene complements the mitogenic defect in mast cells derived from mutant W mice but not mi (microphthalmia) mice. Proc Nat Acad Sci 88: 2341-2345, 1991 (29) Fleischman RA et al. Deletion of the c-kit protooncogene in the human developmental defect piebald trait. Proc Nat Acad Sci 88: 10885-10889, 1991 (30) Fleischman RA et al. Proc Nat Acad Sci 88: 10885-10889, 1991 (31) Giebel LB, Spritz RA: Mutation of the KIT (mast/stem cell growth factor receptor) protooncogene in human piebaldism. Proc Nat Acad Sci 88: 8696-8699, 1991 (32) Giebel LB, Spritz RA: Mutation of the KIT (mast/stem cell growth factor receptor) protooncogene in human piebaldism. Proc Nat Acad Sci 88: 8696-8699, 1991 (33) Poduslo SE et al. Detecting high-resolution polymorphisms in human coding loci by combining PCR and single-strand conformation polymorphism (SSCP) analysis. Am J Hum Genet 49: 106-111, 1991 (34) Spritz RA et al. Am J Hum Genet 49, 1991 (35) Spritz RA, Giebel LB: Mutation of the c-kit (mast/stem cell growth factor receptor) proto-oncogene in human piebaldism. Am J Hum Genet 49 (suppl.): 38, 1991 (36) Winship I et al. Piebaldism: an autonomous autosomal dominant entity. Clin Genet 39: 330-337, 1991 (37) Farag TI et al. A bedouin kindred with 19 piebalds in 5 generations. Clin Genet 42: 326-328, 1992 (38) Fleischman RA: Human piebald trait resulting from a dominant negative mutant allele of the c-kit membrane receptor gene. J Clin Invest 89: 1713-1717, 1992 (39) Spritz RA et al. Deletion of the KIT and PDGFRA genes in a patient with piebaldism. Am J Med Genet 44: 492-495, 1992 (40) Spritz RA et al. Dominant negative and loss of function mutations of the c-kit (mast/stem cell growth factor receptor) proto-oncogene in human piebaldism. Am J Hum Genet 50: 261-269, 1992 (41) Spritz RA et al. Mutations of the KIT (mast/stem cell growth factor receptor) proto-oncogene account for a continuous range of phenotypes in human piebaldism. Am J Hum Genet 51: 1058-1065, 1992 (42) Vandenbark GR et al. Cloning and structural analysis of the human c-kit gene. Oncogene 7: 1259-1266, 1992 (43) Furitsu T et al. Identification of mutations in the coding sequence of the proto-oncogene c-kit in a human mast cell leukemia cell line causing ligand-independent activation of c-kit product. J Clin Invest 92: 1736-1744, 1993 (44) Ezoe K et al. Novel mutations and deletions of the KIT (steel factor receptor) gene in human piebaldism. Am J Hum Genet 56 (1): 58-66, 1995 (45) Spritz RA, Beighton P: Piebaldism with deafness: molecular evidence for an expanded syndrome. Am J Med Genet 75: 101-103, 1998 (46) Richards, K. A., Rukai, K., Oiso, N., Paller, A. S. A novel KIT mutation results in piebaldism with progressive depigmentation. J. Am. Acad. Derm. 44: 288-292, 2001 (47) Sanchez-Martin, M.; Perez-Losada, J.; Rodriguez-Garcia, A.; Gonzalez-Sanchez, B.; Korf, B. R.; Kuster, W.; Moss, C.; Spritz, R. A.; Sanchez-Garcia, I. : Deletion of the SLUG (SNAI2) gene results in human piebaldism. Am J Med Genet 122A: 125-132, 2003 2010/11/13 2011/07/12 2012/07/17 2015/06/16 SNP |