疾患詳細
| 色素沈着; 手 (a), 手掌 (b), 四肢 (c), 顔 (d), 頸部 (d), 体幹 (図なし), 足底 (図なし). (Wang Z-Q et al. Gain-of-function mutation of KIT ligand on melanin synthesis causes familial progressive hyperpigmentation. Am. J. Hum. Genet. 84: 672-677, 2009) |
| #145250 Hyperpigmentation with or without hypopigmentation, familial progressive (FPHH) (Melanosis universalis hereditaris; MUH) (Hyperpigmentation, familial progressive, 2; FPH2, formerly) 色素沈着 +/- 低色素, 家族性進行性 (遺伝性全身性メラノーシス; MUH) (色素沈着, 家族性進行性, 2; 以前の) 責任遺伝子：184745 KIT ligand (KITLG) <12q22> 遺伝形式：常染色体優性, 常染色体劣性 (症状) 【皮膚】家族性進行性色素沈着と低色素 色素沈着斑 (顔, 頚部, 体幹, 四肢, 口唇, 口腔粘膜, 掌蹠) 低色素斑 カフェオーレ斑 黒子, 全身性 (一部の患者で) 白斑 (まれ) <皮膚組織学> 表皮メラニンの増加を伴う色素沈着, 特に基底細胞層と網状組織縁の先端 【その他】出生時〜早期乳児期発症 色素沈着斑は年齢とともにサイズと数が増す (責任遺伝子) *184745 KIT ligand (KITLG) <12q22> .0001 Skin/hair/eye pigmentation 7, blond/brown hair [KITLG, C/T [dbSNP:rs12821256] (Sulem et al. 2007) .0002 Skin/hair/eye pigmentation 7, dark/kight skin [KITLG, -326A-G, 5-PRIME UTR [dbSNP:rs642742] (Miller et al. 2007) (1) Hyperpigmentation with or without hypopigmentation, familial progressive (145250) .0003 Hyperpigmentation with or without hypopigmentation, familial progressive [KITLG, ASN36SER [dbSNP:rs121918653] (Wang et al. 2009; Amyere et al. 2011) .0004 Hyperpigmentation with or without hypopigmentation, familial progressive [KITLG, VAL33ALA [dbSNP:rs730882156] (Amyere et al. 2011) .0005 Hyperpigmentation with or without hypopigmentation, familial progressive [KITLG, THR34PRO [dbSNP:rs730882157] (Amyere et al. 2011) (2) Deafness, autosomal dominant 69 (616697) .0006 Deafness, autosomal dominant 69 [KITLG, 18-BP DEL/1-BP INS, NT286 [dbSNP:rs864309653] (Zazo Seco et al. 2015) .0007 Deafness, autosomal dominant 69 [KITLG, 3-BP DEL, 200ATT [dbSNP:rs864309654] (Zazo Seco et al. 2015) .0008 VARIANT OF UNKNOWN SIGNIFICANCE [KITLG, LEU104VAL [dbSNP:rs864309655] (type 2 Waardenburg syndrome (WS2; see 193510) (Zazo Seco et al. 2015) (ノート) ●(#) は, 家族性進行性色素沈着+/-低色素 (FPHH) は 12q22 のKIT ligand 遺伝子 (KITLG; 184745) のヘテロ接合変異が原因だという証拠のため ●家族性進行性色素沈着+/-低色素 (FPHH) は, いろんな程度のびまん性色素沈着が特徴である →時々カフェオーレ斑やより大きな低色素のトネリコの葉状斑を伴う これらの特徴は, 顔, 頚部, 体幹および四肢にみられ, 出生時または早期乳児期にみられる (Wang et al., 2009 と Amyere et al., 2011). ●FPH の遺伝的異質性は FPH1 (614233)をみよ 臨床症状 ●家族性進行性色素沈着はChernosky et al. (1971) により黒人2世代家系の4例で観察された 皮膚の色素沈着斑が特徴で, 出生時にみられ, 年齢とともにサイズと数が増加した その後, 皮膚の大きな部位が低色素となった 母は, 異なる夫による患児２例をもった ●Westerhof et al. (1978) は, 3世代以上の14例が, 先天性低メラニン性および高メラニン性皮膚斑をもつヒンドゥスタン人1家系を報告した 男-男伝達例はなかった 斑をもつ一部の家族は, 成長および精神遅滞ももっていた 高色素および低色素皮膚の光顕所見は, 正常皮膚に類似していた →暗い斑と明るい斑でのケラチン細胞の背景染色は, 対照皮膚より各々濃いまたは淡かった 電顕では, 低メラニン皮膚は, ケラチン細胞のメラノソーム複合体内の小さなメラノソームを示したが, 高メラニン皮膚は, ケラチン細胞に単一に分布した大きなメラノソームを示した ●Rebora and Parodi (1989) は, 彼らが '遺伝性全身性メラニン症 (melanosis universalis hereditaria)' と命名した4世代のイタリア人家系を報告した 37歳の男性発端者は, 特に顔と頚部に強いびまん性色素沈着症を示した 体幹, 手掌および側性に褐色の背景をもつより黒い斑があった 色素沈着のある部位は口腔粘膜にもみられた 少数の低色素斑が体幹にあった 色素沈着は生後1-2か月に始まったと報告された →外陰部に始まり, 成人期までに完全に暗褐色となった 色素斑は乳児期に体幹にもみられた 組織病理学は, 基底層にメラニンの増加を示した 真皮は正常であり, メラノファージはみれれなかった 電顕は, 正常よりメラニン顆粒の数の増加をもつケラチン細胞を示した →一部は free メラノソームを示したが, phagosomes 内のその他は白人パターンを示した ●Debao and Ting (1991) は, 中国のハン族1家系6世代15例を調べた 色素沈着の発症は, 出生時か, 早期乳児期であった 不規則な色素斑からなり, 年齢とともに, サイズ, 数, 癒合が増加した 進行は小児期急速で, 思春期では遅くなり, 結膜, 顔, 頚部, 体幹, 四肢, 口唇, 口腔粘膜, 掌蹠の高度の色素沈着となった 色素沈着部位からの生検は, 過角化症と表皮メラニン増加 (特に基底細胞層と網縁先端)を示した 真皮は正常にみえた 全部で, 6世代21例が患者であった 色素沈着は, 渦状紋や線状は示さなかった ●Zanardo et al. (2004) は, 南東部ドイツの関連のない３家系を調べた →患者はいろんな程度の進行性びまん性の部分的に高色素斑を示した 散在した低色素斑, 少数の大きな低色素部位, まれなカフェオーレ斑および全身性黒子が混在していた 粘膜と結膜を含む皮膚表面全体をカバーしていた 色素沈着領域の光顕は, 表皮の強い基底層色素沈着と表面血管周囲の少数のメラノファージを示したが, 票に内にメラニン細胞数の増加はなかった 低色素斑の断片も軽度の表皮基底層色素沈着を示したが, 上部真皮血管周囲のメラノファージはなかった 電顕は, ケラチン細胞内のいろんな量の通常の成熟メラノソームと複合体をもつ白人様メラニン発生の正常モードを明らかにした 家系の２は3世代以上に多数の患者をもっていたが, 姉妹3例が患者であった3番目の家系では, 2例のみが少数の大きなカフェオーレ斑をもっていた 患者にその他の症状をもつものはいなかった ●Hoo and Shrimpton (2005) は, カフェオーレ斑と低色素斑をもつフランス系カナダ人の3世代家系を報告した 父-息子伝達の数例があり, 常染色体優性遺伝を示唆した 色素沈着パターンは年齢とともに変化した →境界のある大きなカフェオーレ斑と低色素斑から, 高色素と低色素の斑まで 多数のカフェオーレ斑以外は, 家系に神経線維腫症 (NF1) の他の症状はなかった ●Wang et al. (2009) は, Debao and Ting (1991) が記載した Shandong 州の6世代中国人家系の経過を報告した 患者全例が, 他の全身性疾患のない色素沈着を示した 色素沈着は, 手, 手掌, 結膜, 頚部, 体幹および足底に報告された 皮膚癌をもつ患者はいなかった 遺伝形式は常染色体優性であった 遺伝 ● Wang et al. (2009) が報告した家系の遺伝形式は常染色体優性であった マッピング ●Wang et al. (2009) は, Debao and Ting (1991)がオリジナルで記載した FPH の6世代中国人家系での連鎖解析にゲノムワイドスキャンを行った 2点連鎖解析は, 遺伝子座を 12q21.31-q23.1 にマップした → D12S81 で maximum 2-point lod score = 4.35 (theta = 0.00) ハプロタイプ解析は, 遺伝子座は 9.09 cM のインターバルないに限定した マーカー D12S1667 と D12S2081の間 ●Amyere et al. (2011) は, Hoo and Shrimpton (2005) が報告したフランス系カナダ人家系とデンマーク人1家系の FPHH の2家系で連鎖解析を行った Multipoint analysis は, 12q との有意な連鎖を明らかにした ドイツからの他の FPHH 2家系 (Zanardo et al., 2004) もこの座との連鎖を示した 分子遺伝学 ●Wang et al. (2009) は, 家族性進行性色素沈着が分離する6世代家系で KIT ligand 遺伝子の asn36-to-ser (184745.0003) 変異を証明した 変異は, 患者と共分離し, 患者でない家族には存在しなかった 機能解析は, 機能獲得変異であることを明らかにした 変異アレルの存在は, ヒトメラノーマ細胞で, 野生型 KIT ligandと比べ 109%メラニン量を増加させた Tyrosinase (606933) 活性も野生型対照に比べ変異アレルで有意に増加していた ● Amyere et al. (2011) は, 皮膚の高色素と低色素をもつ7家系の患者で, KITLG 遺伝子を解析し, 4家系で3つの異なるミスセンス変異を証明した N36S 置換はZanardo et al. (2004)が報告したドイツ人2家系で検出された (症例 1 と 2) V33A 置換 (184745.0004) は Hoo and Shrimpton (2005)により報告されたフランス系カナダ人家系で証明された T34P 置換 (184745.0005) はデンマーク人家系で証明された 変異陽性のドイツ人2家系は共通のハプロタイプをもち, ドイツの同じ地域由来であった →共通祖先を示唆した しかし, 残りの変異のないドイツ人3家系は, ハプロタイプを共有していなかった 歴史 ●Scheidt (1926) は, 4連続世代の患者14例を記載した ●Orth (1929) は, 各々が患者4世代をもつ2家系を記載した ●Pegum (1955) と Wende and Bauckus (1919) は, 各々同胞2例で乳児期に始まる全身性色素沈着を記載した ●Tvaroh and Kares (1968) は3世代で患者5例を記載したdescribed 5 affected in 3 generations. (文献) (1) Wende, G. W., Bauckus, H. H. A hitherto undescribed generalized pigmentation of the skin appearing in infancy in brother and sister. J. Cutan. Dis. 37: 685-701, 1919 (2) Scheidt, W. Einige Ergebnisse biologischer Familienerhebungen. Arch. Rass. Ges. Biol. 17: 135-139, 1926 (3) Orth, H. Ueber zwei Faelle von erblichem Melanismus. Arch. Derm. Syph. 158: 95-97, 1929 (4) Leber, R. Ueber eine Familie mit erblichem universellem Melanismus. Z. Kinderheilk. 58: 142-147, 1936 (5) Pegum, J. S. Diffuse pigmentation in brothers. Proc. Roy. Soc. Med. 48: 179-180, 1955 (6) Tvaroh, F., Kares, B. Familial occurrence of diffuse melanosis. Plzen. Lek. Sborn. 22 (suppl.): 35-38, 1968 (7) Chernosky, M. E., Anderson, D. E., Chang, J. P., Shaw, M. W., Romsdahl, M. M. Familial progressive hyperpigmentation. Arch. Derm. 103: 581-591, 1971 (8) Westerhof, W., Beemer, F. A., Cormane, R. H., Delleman, J. W., Faber, W. R., De Jong, J. G. Y., van der Schaar, W. W. Hereditary congenital hypopigmented and hyperpigmented macules. Arch. Derm. 114: 931-936, 1978 (9) Rebora, A., Parodi, A. Universal inherited melanodyschromatosis: a case of melanosis universalis hereditaria? (Letter) Arch. Derm. 125: 1442-1443, 1989 (10) Debao, L., Ting, L. Familial progressive hyperpigmentation: a family study in China. (Letter) Brit. J. Derm. 125: 607 only, 1991 (11) Zanardo, L., Stolz, W., Schmitz, G., Kaminski, W., Vikkula, M., Landthaler, M., Vogt, T. Progressive hyperpigmentation and generalized lentiginosis without associated systemic symptoms: a rare hereditary pigmentation disorder in south-east Germany. Acta. Derm. Venereol. 84: 57-60, 2004 (12) Hoo, J. J., Shrimpton, A. E. Familial hyper- and hypopigmentation with age-related pattern change. (Letter) Am. J. Med. Genet. 132A: 215-218, 2005 (13) Wang, Z.-Q., Si, L., Tang, Q., Lin, D., Fu, Z., Zhang, J., Cui, B., Zhu, Y., Kong, X., Deng, M., Xia, Y., Xu, H., Le, W., Hu, L., Kong, X. Gain-of-function mutation of KIT ligand on melanin synthesis causes familial progressive hyperpigmentation. Am. J. Hum. Genet. 84: 672-677, 2009 (14) Amyere, M., Vogt, T., Hoo, J., Brandrup, F., Bygum, A., Boon, L., Vikkula, M. KITLG mutations cause familial progressive hyper- and hypopigmentation. J. Invest. Derm. 131: 1234-1239, 2011 2009/11/07 2011/02/10 2011/08/09 2011/10/06 2015/02/27 全面改訂, 変異追加 2015/02/28 症状改訂 2015/05/08 SNP 2015/12/30 アレリック変異 2016/05/28 SNP |