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フィリップ・トゥザン JP 3638832 特許公報(B2) 20050121 1999287248 19991007 少なくとも１のクワの抽出物、少なくとも１のタツナミソウの抽出物および少なくとも１のサリチル酸誘導体を含む化粧用及び／又は皮膚科学用組成物 ロレアル 391023932 志賀 正武 100064908 高橋 詔男 100108578 渡邊 隆 100089037 青山 正和 100101465 鈴木 三義 100094400 松冨 豊 100106493 西 和哉 100107836 村山 靖彦 100108453 実広 信哉 100110364 フィリップ・トゥザン FR 9812747 19981012 20050413 7 A61K7/48 A61K7/00 A61K7/40 JP A61K7/48 A61K7/00 C A61K7/00 K A61K7/40 7 A61K 7/00 〜 7/50 特開平０８−２８３１４４（ＪＰ，Ａ） 特開平０６−１０７５３２（ＪＰ，Ａ） 米国特許第０５７７３０１４（ＵＳ，Ａ） 特開昭５０−１３５２３６（ＪＰ，Ａ） 8 2000119127 20000425 11 19991007 井上 典之 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、少なくとも１のクワの抽出物又はその抽出物から分離した活性物質、少なくとも１のタツナミソウの抽出物又はその抽出物から分離した活性物質、及び、少なくとも１のサリチル酸誘導体の組合せを含む化粧用及び／又は皮膚科学用組成物に関する。本発明はまた、皮膚の美白(whitening)又は脱色、頭髪及び／又は他の毛髪の脱色、又は皮膚の色素沈着マークのトリートメントの目的によって、顔及び／又は身体の皮膚に局部適用することによる上記組成物の使用にも関する。【０００２】【従来の技術】ヒトの皮膚の色は、多くの異なるファクター、特に、その年の季節、人種及び性別に基づき、且つそれはメラノサイトによって生産されたメラニンの濃度と性質によって大部分は決定される。加えて、その寿命の異なる期間で、ある種の個人では皮膚に対して異質性を与える、皮膚上、とりわけ手の上に、暗部及び／又はより着色したシミ(marks)が発現する。これらのシミは、皮膚の表面で偏在したケラチノサイトにおけるメラニンの大きな濃度のためでもある。【０００３】同様に、頭髪と他の毛髪の色は、メラニンによる；頭髪と他の毛髪が暗色である場合、ある人々はそれを明色とすることを望む。これは特に、それが暗色である場合よりも、それが明色である場合の方がより目立たない毛髪のために特に有効である。【０００４】皮膚、頭髪及び他の毛髪の色素沈着の形成、即ちメラニン形成のメカニズムは、特有な複合化及び以下の主要な段階を概略的に含む：チロシン→ドーパ→ドーパキノン→ドーパクロム→メラニン。【０００５】チロシナーゼは、この反応の進行に含まれる必須の酵素である。特にそれは、そのヒドロキシラーゼ活性のためにドーパ(ジヒドロキシフェニルアラニン)へのチロシンの変換の反応を、及びそのオキシダーゼ活性のためにドーパキノンへのドーパの変換の反応を触媒する。このチロシナーゼは、ある種の生物学的因子の作用の下で、それが成熟形である場合にのみ作用する。【０００６】その物質は、もしそれがメラニン生成の生起において表皮のメラノサイトの活力に直接作用するならば、及び／又はもしそれが、メラニン生成において含まれる酵素の一つを抑制することによって又はメラニンの合成鎖における、その鎖を阻止することができ且つ脱色を確保する、１つの化合物の構造的類似体として介在されるようになることによってのいずれか一方の、メラニンの生合成における工程の一つに干渉するならば、脱色されるものとして認識される。【０００７】脱色剤として最も慣習的に使用される物質は、とりわけヒドロキノンとその誘導体、特に、ヒドロキノンモノメチルエーテルとモノエチルエーテルのようなそれのエーテルである。これらの化合物が一定の有効性を有しているとしても、それらは、残念ながら、使用にあたりそれの難解な、又は一様な危険性を作り得る、それの必然的な毒性の理由から副作用無しではない。この毒性は、それがメラニン生産の基本的メカニズムにおいて、それの生物学的環境を混乱させる危険のある及び毒の生産によってそれの消去を結果的に強いる、細胞の殺傷に干渉するという事実から生じる。【０００８】かくして、ヒドロキノンは、顕著な刺激剤であり、メラノサイトに対する細胞毒である化合物であり、且つこの化合物の全体的な又は部分的な置換体は、多くの著者によって考察されている。【０００９】メラニン生成メカニズムにおいて何れかの関わり合いを有しておらず、しかしそれの活性化を防止することによってチロシナーゼの上流に作用し、且つかなり毒性の劣る物質が探し求められている。【００１０】良好な有効性の無害の局部脱色用の物質は、とりわけ、妊娠中("pregnancy mask"又は肝斑)又はエストロプロゲステーティブ避妊(oestroprogestative contraception)において生じる突発性黒皮症のようなメラノサイト高度活性化により介在される局部高度色素沈着、化学線ほくろとして知られる老人性色素沈着マークのような良性のメラノサイトの高度活性化及び増殖によって介在される局在化した高度色素沈着、光過敏症及び外傷後の瘢痕形成による偶発的な高度色素沈着又は脱色、同様に白斑のようなある種の白化を治療するためのものが探し求められている。損傷した皮膚に再色素沈着の能力を欠いている後者のために(より白い外見の皮膚を与える傷跡の結果になる瘢痕形成、及び白斑のために可能性のある)、残りの通常の皮膚のエリアの脱色は、全体的に均一な白色の色調を皮膚に与えるために有効とされる。【００１１】かくして、ヒトの皮膚、頭髪及び／又は他の毛髪のための、周知の化合物の欠点を有さない、即ち、非刺激性、非毒性及び／又は皮膚に対して非アレルギー性で且つ組成物中で安定な、各種の美白剤が提案されている。【００１２】例えば、欧州特許出願公開EP-A-0,747,043は、美白又は脱色用組成物において、チロシナーゼ活性のインヒビターとしてアルキルサリチル酸誘導体の使用を記載する。米国特許第5,580,549号はまた、皮膚異常変色を治療するために、高い濃度での又は他の脱色剤との組み合わせにおいて、アルキル及びアルコキシサリチル酸誘導体の使用を記載する。【００１３】樹皮の抽出物、クワ(mulberry)の根又は桑白皮の浸出液から得られた、チロシナーゼの活性を抑制する化合物を有効成分として含む脱色化粧用組成物もまた、C.A. Essential Oils, Cosmetics, vol. 88, 1978, 227頁、abstract 88:65874zまたはJP-A-50 135,236から周知である。【００１４】それの一部のために、特開平6-107,532号は、メラニン生成を抑制することによって色素沈着マークを予防し且つ治療するための化粧品組成物に関し、該組成物は、Scutellaria baicalensis(skullcap,タツナミソウ)の根の抽出物及びクワの樹皮の抽出物を含む１又はそれ以上の抽出物の0.001から20重量％、及び紫外線吸収剤及び／又は紫外線散乱剤の0.001から30重量％とを含む。【００１５】【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述した組成物よりもより有効であり、同時に良好に耐性化されている脱色用又は美白用組成物の必要性がある。【００１６】ここに、本出願人は、クワ及びタツナミソウの抽出物とサリチル酸誘導体の組み合わせが、これらの化合物の有効性を驚くほど高めることを知見している。換言すれば、組み合わせにおいて使用したこれら３つの化合物は、皮膚、頭髪又は他の毛髪の美白又は脱色において相乗効果を生じるようにそれの効果を互いに増強する。【００１７】【課題を解決するための手段】かくして、本発明の主題は、少なくとも１のクワの抽出物又はその抽出物から分離した活性物質、少なくとも１のタツナミソウの抽出物又はその抽出物から分離した活性物質、及び式（Ｉ）：【化３】［式中：Ｒは、水素原子又は、飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状脂肪族、アルコキシ、エステル又はケトキシ鎖を表し、これらの鎖は２から２２までの炭素原子を含み、且つハロゲン原子、トリフルオロメチル基及び遊離形の又は１から６までの炭素原子を含む酸により、又は遊離の又は１から６までの炭素原子を含む低級アルコールによりエステル化されたその他のカルボキシル官能基によりエステル化されたヒドロキシル基から選択される少なくとも１の置換基によって置換され得る；及びＲ’は、ヒドロキシル基又は式：【化４】（式中、Ｒ1は、１から１８までの炭素原子を含む飽和又は不飽和の脂肪族基である）のエステル官能基を表す］のサリチル酸誘導体又はその誘導体の塩との組合せを含む、化粧用及び／又は皮膚科学用組成物である。【００１８】【発明の実施の形態】好ましくは、上記の基Ｒは、少なくとも４つの炭素原子を含む。それは例えば、４から１１までの炭素原子を含む飽和した直鎖のアルキル又はアルコキシ基から形成される。【００１９】有利には、サリチル酸誘導体は、サリチル酸、５-ｎ-オクタノイルサリチル酸、５-ｎ-デカノイルサリチル酸及び５-ｎ-ドデカノイルサリチル酸から選択され、特に５-ｎ-オクタノイルサリチル酸である。【００２０】該サリチル酸誘導体はまた、これらの酸の塩、特に塩基との塩化により得られた塩とされ得る。【００２１】本発明に従うサリチル誘導体を塩化することができる塩基としては、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウムと水酸化カリウム)又は水酸化アンモニウムのような無機塩基又は、更に良好には有機塩基を挙げることができる。【００２２】好ましくは、両性の塩基、即ちアニオン性とカチオン性の官能基の両方を有する塩基が、サリチル酸誘導体を塩化するのに使用される。【００２３】両性塩基は、第一級、第二級、第三級又は環式の有機アミン、およびとりわけアミノ酸とすることができる。両性塩基の実例としては、グリシン、リシン、アルギニン、タウリン、ヒスチジン、アラニン、バリン、システイン、トリヒドロキシメチルアミノメタン(TRISTA)及びトリエタノールアミンを挙げることができる。これらの塩基は、５と７の間にまで該エマルジョンのｐＨを持ってくるのに十分な、及びかくして皮膚のｐＨに近接した量において使用される。これは、皮膚についての本発明に従う組成物の非常に大きな和合性を生じることになる。【００２４】上述したサリチル酸誘導体の他、本発明に従う組成物は、クワの抽出物を、有利には、モルス・アルバ(Morus alba)の根の抽出物、又はその抽出物から分離した物質、好ましくはクワノン(kuwanone)又はそれの誘導体を含む。クワノンＥを分離するためのプロセスは、例えば、Chemical Abstracts, vol.89, 1978, abstract 89:211925f中に及びHeterocycles, vol. 9, No. 9, 1978中に記載される。【００２５】該組成物はまた、タツナミソウの抽出物を、有利にはスクテラリア・バイカレンシス(Scutellaria baicalensis)の根の抽出物、又はそのような抽出物から分離した物質、好ましくはバイカリン(baicaline)を含む。【００２６】上述した抽出物は、当該分野において当業者に周知のいずれかの抽出方法に従って、水性の、アルコール性の又は有機溶媒を用いる抽出によって調製することができる。【００２７】用語「水性溶媒」は、全体的に又は部分的に水からなるいずれかの溶媒を意味する。水自体、いずれかの比率での水-アルコール溶媒又は水といずれかの比率でのプロピレングリコール又はブチレングリコールのような別な化合物とからなる溶媒を挙げることができる。【００２８】アルコール性溶媒の中で特に挙げることができるは、エタノールである。【００２９】水-アルコール溶媒による抽出によって得られた、有利には５０％の水と48.5-49.5％ブチレングリコール中に0.5-1.5%活性物質を含んでいる植物の抽出物を使用することが本発明に好適である。【００３０】本発明に従い使用される調製方法に関わりなく、保存性及び／又は安定性を促進することを目指す次のステップは、抽出物の実際の性質をこれが修正することなしに加入され得る。かくして、例えば、得られた抽出物は、いずれかの標準的な凍結乾燥法によって凍結乾燥され得る。かくて得られた使用することができる粉末は、使用の前に適当な溶媒と直接又は何か他の方法で混合される。【００３１】本発明に従う組成物中に含まれるサリチル酸誘導体と、クワ及びタツナミソウの抽出物の量は、望まれる美白又は脱色効果に明らかに基づいており、且つ広い範囲内でその結果として変化し得る。一つの好適な実施態様において、本発明に従う組成物は、組成物の全重量に対して、０．１から５重量％までの、有利には１から２重量％までのサリチル酸誘導体、及び０．１から２０重量％まで、有利には０．５から１．５重量％までのクワ及びタツナミソウの抽出物を含む。【００３２】本発明に従う組成物は、局部使用(topical use)のために好適であり、かくして化粧品用又は皮膚科用に許容される媒体(medium)、即ち、皮膚、頭髪又は他の毛髪と和合可能である媒体を含む。【００３３】本発明の組成物は、局部適用、特に水性、水-アルコール性又は油性溶液、水性又は油性ゲル、液状、ペースト状又は固形の無水製品、小球状として水相中に油の分散物、それはこれら粒子がナノ球体及びナノカプセルのようなポリマーナノ粒子、または更に良好にはイオン性及び／又は非イオン型の脂質ベシクルとされることを可能にする、に通常的に使用されるいずれかの製薬上の形態とすることができる。【００３４】この組成物は、相対的に流体とすることができ、且つ白色又は着色したクリーム、軟膏、乳液、ローション、漿液、ペースト、またはフォーム(foam)の外観とし得る。それは、任意に、エアゾルの形態において皮膚又は毛髪に適用され得る。それはまた、例えばスティックの形のような固形の形態とされ得る。それは、ケア用製品として及び／又はメークアップ用製品ともされ得る。【００３５】周知の手法において、本発明の組成物は、親水性又は親油性ゲル化剤、親水性又は親油性活性剤、保存料、酸化防止剤、溶媒、香料、フィラー、サンスクリーン、顔料、脱臭剤及び染料のような、化粧品及び皮膚科学の分野において通常使用される佐剤(adjuvant)をも含み得る。これら各種の佐剤の量は、考慮される分野において通常的に使用される量とされ、例えば組成物の全重量の０．０１から２０％とされる。それの性質に従って、これら佐剤は、脂質相中に、水相中に、脂質ベシクル中に及びナノ粒子中に混入され得る。【００３６】言うまでもなく、該組成物に加えられ得る活性又は非活性化合物が、本発明の望まれる目的と矛盾することなしに選択されるであろうことは、当業者に自明であろう。【００３７】本発明の組成物がエマルジョンである場合、脂質相の比率は、組成物の全重量に対して、５から８０重量％、好ましくは５から５０重量％の範囲とし得る。エマルジョン形態において組成物中に使用される油、乳化剤及び共乳化剤は、考慮される分野において通常的に使用されるそれらから選択される。乳化剤と共乳化剤は、該組成物の全重量に対して０．３から３０重量％まで、好ましくは０．５から２０重量％までの範囲の比率において組成物中に存在させる。【００３８】本発明において使用することができる油は、鉱油(液状石油)、植物由来の油(アボカド油、大豆油)、動物由来の油(ラノリン)、合成油(パーヒドロスクアレン)、シリコーン油(パーフルオロポリエーテル)を挙げることができる。脂肪アルコール(セチルアルコール)、脂肪酸とワックス(カルナウバロウ、オゾケライト)もまた、脂肪物質として使用され得る。【００３９】本発明において使用することができる乳化剤と共乳化剤は、例えば、PEG-20ステアラートのようなポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、及びステアリン酸グリセリルのようなグリセリンの脂肪酸エステルを挙げることができる。【００４０】親水性ゲル化剤としては、特に、カルボキシビニルポリマー(カーボマー(carbomers))、アクリラート／アルキルアクリラートコポリマーのようなアクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミド、ポリサッカリド、天然ガム及び粘度を挙げることができ、且つ親油性ゲル化剤としては、ベントンのような変性粘度、脂肪酸の金属塩、疎水性シリカとポリエチレンを挙げることができる。【００４１】ポリオール、ビタミン、角質溶解剤及び／又は剥離剤、抗炎症剤、鎮静剤及びそれらの混合物は、活性剤として個々に使用され得る。コウジ酸及びヒドロキノンとその誘導体のような他の脱色剤もまた、本発明に従う組成物に添加することができ、それはより少ない投薬量でこれらの剤を使用することを可能にする。それらが和合しない場合、少なくとも幾つかの活性剤は、組成物中で互いにそれらが分離するように、小球体、特にイオン性又は非イオン性ベシクル及び／又はナノ粒子(ナノカプセル及び／又はナノ球体)の中に混入され得る。【００４２】ベンゼン-1,4-ビス(3-メチリデン-10-カンファースルホン酸)、α-シアノ-β,β-ジフェニルアクリル酸2-エチルヘキシル又はオクトクリレン、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、メトキシケイ皮酸オクチル及び／又は酸化チタン又は酸化亜鉛のような親水性又は親油性の性質の紫外線スクリーニング剤もまた、これらの組成物中に使用され得る。【００４３】これらの組成物は、特に、顔用、手用又は身体用の保護、トリートメント又はケアクリーム、ケア又は保護用のボディ乳液、スキンケア又はスキントリートメント用のローション、ゲル又はムース、クレンジング又は殺菌用ローション、浴用組成物、ファンデーション及び着色用クリームを構成する。後者のケースにおいて、該組成物は顔料を含む。【００４４】上述した組成物は、ヒトの皮膚の脱色及び／又は美白用、皮膚の色素沈着マークの除去用及び／又は頭髪及び／又は他の毛髪の脱色用又はチロシナーゼの活性化及び／又はメラニン合成の抑制のために使用され得る。【００４５】かくして、本発明は、ヒトの皮膚の脱色及び／又は美白のため及び／又は皮膚の色素沈着マークの除去のため及び／又は頭髪及び／又は他の毛髪の脱色のために本発明に従う組成物を皮膚又は毛髪に適用することを含む美容的な方法に関する。【００４６】本発明は、以下の実施例の補助によって現に説明されるであろう。その濃度は重量％として与えられる。【００４７】【実施例】実施例１ −組成物の調製以下の組成物を調製した：【００４８】相Ａは、相Ｂと同じく、完全に溶解するまで７５℃に加熱される。相Ａは、微細で均質なエマルジョンが得られるまで、撹拌しつつ、相Ｂ中に導入される。相Ｃは、４０℃で水の中に撹拌しつつ均質化し、次いで混合物Ａ＋Ｂ内に４０℃で撹拌しつつ導入される。相Ｄは、４０℃で導入され、撹拌しつつ分散した。【００４９】得られた流体は、撹拌しつつ冷却した。【００５０】脱色特性を持った流体エマルジョンが得られた。【００５１】実施例２−実施例１の組成物の脱色効果の評価実施例１に従う組成物の脱色活性が、製造を維持したヒトの皮膚のモデルで実証された。【００５２】これを行うため、フォトタイプIV(phototype IV)のヒトの皮膚のサンプルを、形成外科的に得た。その皮膚フラグメントは、器官培養によってエクスビボで製造を維持し、即ち、それは懸濁した培養ウェル状の懸濁した挿入物中に配され且つそのウェルの底に置かれた培地によって生存を維持した。その培地は、週に３度、リフレッシュされる。【００５３】以下の生産物が、２１日間、週に５日、２ｍｇ／ｃｍ2の皮膚の割合で、上記フラグメントに一日一度、適用される：生産物Ａ： 賦形剤生産物Ｂ： 賦形剤＋5-n-オクタノイルサリチル酸の０．５％生産物Ｃ： 賦形剤＋植物抽出物(クワ＋タツナミソウ)の１％生産物Ｄ： 賦形剤＋5-n-オクタノイルサリチル酸の０．５％＋植物抽出物の１％(実施例１に従う組成物)比較の目的のため、未処理皮膚フラグメントもまた、同じ条件下で生存を維持した。【００５４】２１日後、メラニンの顆粒を含んでいる基底細胞(ケラチノサイト及びメラノサイト)のパーセンテージの定量的な評価は、ヘマルメオシン(Fontana法)による染色の後、＋４０倍で、５つの視野について、光学顕微鏡によって組織学的に実行される。【００５５】細胞の３つのカテゴリーが計測される：スコア１：わずかに着色した又は着色無しの細胞スコア２：適度に着色した細胞、即ち適度のメラニン含量を持った細胞(メラニンの散乱した顆粒、均一でない堆積)スコア３：高度に着色した細胞、即ちメラニンの大きい含量を持つ細胞(細胞の細胞質の半分よりも多く均一な堆積物で覆われている)。【００５６】その結果は、以下の表１中に示される。【表１】【００５７】メラニン指数(MI)は、式（ｉ）：ＭＩ＝１×(スコア１)＋２×(スコア２)＋３×(スコア３) ……(i)に従い、このカウントから算出した。【００５８】この指数から、メラニンの抑制のパーセンテージを、以下の式（ｉｉ）に従って計算することができる：抑制％＝［(MI(Te)−MI(Tr))／MI(Te)］×１００ ……（ｉｉ）（式中：ＭＩ(Ｔｅ)は未処理の皮膚のメラニンインデックスを表す、ＭＩ(Ｔｒ)は試験した生産物Ａ，Ｂ，Ｃ又はＤで処理した皮膚のメラニン指数を表す）。【００５９】その結果は、以下の表２中に示される。【表２】【００６０】未処理の皮膚と、生産物Ａ，Ｂ及びＣで処理した皮膚の間に、容易に評価できる差はない。【００６１】一方、未処理の皮膚又は生産物Ａ，Ｂ及びＣで処理した皮膚に対して、本発明に従う組成物は、高度に着色した細胞の数を有意に減少し、中程度に着色した細胞の数を増加し、かくして１６％のメラニンの抑制の度合を得ることを可能にした。 少なくとも１のクワの抽出物又はその抽出物から分離した活性物質、少なくとも１のタツナミソウの抽出物又はその抽出物から分離した活性物質、及び５-ｎ-オクタノイルサリチル酸又はその塩との組合せを含む、化粧用及び／又は皮膚科学用組成物。 前記５-ｎ-オクタノイルサリチル酸又はその塩が、組成物の全重量に対して０．１から５重量％までの濃度で存在することを特徴とする請求項１記載の組成物。 前記抽出物の少なくとも１つが水-アルコール抽出物であることを特徴とする請求項１または２記載の組成物。 前記クワの抽出物が、モルス・アルバ(Morus alba)の根の抽出物であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項記載の組成物。 前記タツナミソウの抽出物が、スキュテラリア・バイカレンシス(Scutellaria baicalensis)の根の抽出物であることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項記載の組成物。 組成物の全重量に対して、前記抽出物のそれぞれを０．１から２０重量％まで含むことを特徴とする請求項１から５のいずれか１項記載の組成物。 化粧品用及び／又は皮膚科用に許容される媒体を含むことを特徴とする請求項１から６のいずれか１項記載の組成物。 皮膚、頭髪及び／又は他の毛髪に請求項１から７のいずれか１項記載の組成物を適用することを含むことを特徴とする、ヒトの皮膚、頭髪及び／又は他の毛髪の脱色及び／又は美白のための、治療方法を除く美容処理方法。