下記の臓器移植における拒絶反応の抑制

ステロイド依存性のクローン病の緩解導入及び緩解維持並びにステロイド依存性の潰瘍性大腸炎の緩解維持

治療抵抗性の下記リウマチ性疾患

移植の場合

ステロイド依存性のクローン病の緩解導入及び緩解維持並びにステロイド依存性の潰瘍性大腸炎の緩解維持の場合

全身性血管炎（顕微鏡的多発血管炎、ヴェゲナ肉芽腫症、結節性多発動脈炎、Churg-Strauss症候群、大動脈炎症候群等）、全身性エリテマトーデス（SLE）、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、混合性結合組織病、及び難治性リウマチ性疾患の場合

骨髄機能抑制のある患者［骨髄機能を更に抑制するおそれがある。］

感染症を合併している患者［免疫能を低下させ、感染症を増悪させるおそれがある。］

出血性素因のある患者［骨髄機能を抑制し、出血傾向を増悪させるおそれがある。］

肝機能障害又は肝炎の病歴のある患者［肝機能障害の発現・増悪又は骨髄機能抑制があらわれるおそれがある（「重要な基本的注意」の項参照）。］

腎不全のある患者［骨髄機能抑制があらわれるおそれがある（「重要な基本的注意」の項参照）。］

水痘患者［致命的な全身症状があらわれるおそれがある。］

アロプリノールを投与中の患者［「相互作用」の項参照］

骨髄機能抑制、肝機能障害等の重篤な副作用が起こることがあるので、投与初期は1〜2週間ごとを目安に、その後も頻回に臨床検査（血液検査、肝機能、腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。また、使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれることがあるので、投与は慎重に行うこと（「重大な副作用」の項参照）。

感染症、出血傾向の発現又は増悪に十分注意すること。

本剤投与中に水痘又は帯状疱疹に感染すると、致命的な経過をたどることがあるので、次の注意が必要である。

本剤投与前に水痘又は帯状疱疹の既往や予防接種の有無を確認すること。血清中のウイルス抗体価の測定は、既往歴の確認に有用である。

水痘又は帯状疱疹の既往のない患者においては、水痘又は帯状疱疹への感染を極力防ぐよう常に十分な配慮と観察を行うこと。感染が疑われる場合や感染した場合には、直ちに受診するよう指導し、免疫グロブリンの投与等の適切な処置を行うこと。

水痘又は帯状疱疹の既往や予防接種を受けたことがある患者であっても、本剤投与中は、水痘又は帯状疱疹を発症する可能性があるので留意すること。

小児に投与する場合には、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。

小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺及び生殖能に対する影響を考慮すること。

本剤投与中の患者において、リンパ球に染色体異常を有する児が出生したとの症例報告がある。また、動物実験（ウサギ、ラット、マウス）で催奇形性作用が報告されている[1][2][3]ので、本剤投与中の患者には男女共に避妊を行わせること（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）。

他の免疫抑制剤と併用する場合には、過度の免疫抑制により感染に対する感受性の上昇、悪性リンパ腫及び他の悪性腫瘍が発現する可能性があるので、有効最低限の免疫抑制を維持するなど十分注意すること。また、非ホジキンリンパ腫及びカポジ肉腫は免疫抑制剤の減量若しくは投与中止により、退行（退縮）するとの報告がある[4][5]。

免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。

併用禁忌

併用注意

重大な副作用及び副作用用語

その他の副作用

一般に高齢者では生理機能が低下しているので減量するなど注意すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。［リンパ球に染色体異常を有する児が出生したとの症例報告がある。本剤を妊娠期間中に投与された婦人（特に副腎皮質ステロイドを併用した場合）において、早産及び低出生体重児の出産が報告されている。両親のいずれかへの本剤投与に引き続き、自然流産が発現したという報告もある。また、動物実験（ウサギ、ラット、マウス）で催奇形性作用が報告されている[1][2][3]。］

授乳婦に投与する場合には授乳を中止させること。［授乳婦の投与に関する安全性は確立していない。］

低出生体重児、新生児、乳児又は幼児に対する安全性は確立していない。［低出生体重児、新生児、乳児に対しては使用経験がない。幼児に対しては使用経験が少ない。］（「重要な基本的注意」の項参照）

徴候・症状

治療

薬剤交付時

動物実験で、悪性リンパ腫（ラット[11]、マウス）、外耳道において扁平上皮癌（ラット[11]）が発生したとの報告がある。

長波の紫外線と相乗的に作用して染色体異常をおこすとの報告がある[12]。免疫抑制剤による治療を受けた患者は皮膚癌が発症する可能性が高いため、UVカット素材の衣類の着用やサンスクリーンを使用し、日光の直接照射を避けること[4]。

肝中心静脈閉塞（症）、結節性再生性過形成等の所見を認めたとの報告がある[13][14]。

TPMTが遺伝的に欠損している患者においては、骨髄抑制があらわれやすいとの報告がある（「薬物動態」の項参照）。

TPMT活性が遺伝的に欠損している患者にTPMTを阻害する薬剤（アミノサリチル酸誘導体等）と本剤を併用する場合には、骨髄抑制が増強される可能性がある（「相互作用」の項参照）。

本剤の活性代謝物である6-MPと細胞毒性のある薬剤を併用した場合、TPMT活性の低い患者では、二次性白血病や骨髄異形成症候群の発現リスクが上昇するとの報告がある（「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照）。

副腎皮質ステロイド剤を含む免疫抑制治療を受けている臓器移植患者において大腸炎、憩室炎ならびに腸管穿孔等の重篤な消化器症状の発現が報告されている。

白血病患者に経口投与された35S標識アザチオプリンは、胃腸管から速やかに吸収される[15]注2）。
7名の腎移植患者にアザチオプリンを1.3〜2.8mg/kgの投与量で1日1回反復経口投与した時の6-MP及び6-チオ尿酸（6-TU）の薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった[16]。

アザチオプリンは生体内ですみやかに6-MPに分解され、さらにキサンチンオキシダーゼ及びTPMTによって代謝された後、尿中に排泄される。35S標識アザチオプリン（100mg）を3名の白血病患者に経口投与したとき、24時間尿中に投与量の約50％、48時間尿中に約70％の放射能がおもに6-TU及び無機硫酸塩として排泄された[15]注2）。
一方、細胞内に入った6-MPはヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRT）によってチオイノシン酸に代謝された後、6-TGNあるいはmeTIMPに変換される[17]。
6-MP及びチオイノシン酸のメチル化反応に関与するTPMTには遺伝多型が報告されている。38名の腎又は心移植患者にアザチオプリンを投与したとき、赤血球中TPMT活性と6-TGN濃度の間に有意な負の相関性が認められた（r＝−0.785、p＜0.01）[18]。

1983年から1994年に施行された腎移植症例についての日本移植学会による集計より[19]

生体腎移植（3,508例）

死体腎移植（1,588例）

1985年から1989年までに肝移植術を受けた164例における成績[20]注1）

1983年から1988年までに心移植術を受けた77例における成績[21]注1）

1988年から1992年までに一側肺移植73例、両側肺移植58例の計131例に対し、アザチオプリン（2mg/kg）とシクロスポリン及びプレドニゾンの併用を中心とした免疫抑制療法が実施された結果、1年生存率82％、2年生存率81％の成績であった。[22]注1）注2）

アザチオプリンは生体内で6-MPに変換されて作用するが、マウスにおけるアザチオプリンの抗体産生抑制作用の強さは、6-MPの約4倍である[25]。

アカゲザル腎移植モデルを用いた検討において、シクロスポリン（10mg/kg/日又は25mg/kg/日）にアザチオプリン（2mg/kg/日）及びプレドニゾロン（1mg/kg）の併用投与群はシクロスポリン（10mg/kg/日又は25mg/kg/日）の単独投与群に比し、移植腎の生着期間は同程度以上であり、腎毒性或いは易感染性の徴候は観察されなかった[26]。

イヌ同種肺移植モデルにアザチオプリン（2mg/kg/日）及びシクロスポリン（17mg/kg/日）をそれぞれ14日間及び35日間経口投与し、その後シクロスポリンを漸減したところ、5頭の内2頭はそれぞれ13ヵ月及び6ヵ月生存し、正常な肺機能を維持すると共に明確な拒絶反応を示さず、3頭は拒絶反応を示したもののメチルプレドニゾロンのパルス療法により回復し、5ヵ月以上生存した[27]。

モルモット免疫性大腸炎モデルにおいて、アザチオプリン（100mg/kg/日の腹腔内投与）は下痢、直腸出血等の発生率を低下させ、結腸における炎症性病変及び浮腫の形成を抑制した[28]。

ラット免疫複合体・ホルムアルデヒド誘発大腸炎モデルにおいて、アザチオプリン（1mg/kg/日の腹腔内投与）は結腸での血漿滲出、好中球浸潤及び浮腫形成を抑制した[29]。

生体内で6-MPに分解され、核酸合成を阻害することにより免疫抑制作用をあらわす。細胞内に取り込まれた6-MPは、チオイノシン酸から6-TGNに変換され、DNAへ取り込まれて細胞障害作用を発揮すると考えられている。また、チオイノシン酸及びそのメチル化体は、5-ホスホリボシル-1-ピロリン酸（PRPP）から5-ホスホリボシルアミンへの形成反応等プリンヌクレオチド合成に不可欠な反応を阻害する。

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