疾患詳細
| 粗い顔貌, 耳介低位と分厚い耳朶, 分厚い口唇, 鼻乳頭腫, 薄く深い爪と緩い手の皮膚 (Der Kaloustian 1991) (Oxford Univ Press) |
| #218040 Costello syndrome (CSTLO) (Faciocutaneoskeletal syndrome) (FCS syndrome) (Myopathy, congenital, with excess of muscle spindles, included; CMEMS) Costello 症候群 (顔皮膚骨格症候群) (FCS症候群) (ミオパチー, 先天性-筋紡錘過剰) 小児慢性特定疾病 染20 コステロ症候群 染A 症状として、けいれん発作、意識障害、体温調節異常、骨折又は脱臼のうち一つ以上続く場合 染B 治療で強心薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗血小板薬、抗凝固薬、末梢血管拡張薬又はβ遮断薬のうち一つ以上が投与されている場合 染C 治療で呼吸管理（人工呼吸器、気管切開術後、経鼻エアウェイ等の処置を必要とするものをいう。）、酸素療法又は胃管、胃瘻、中心静脈栄養等による栄養のうち一つ以上を行う場合 染D 腫瘍を合併し、組織と部位が明確に診断されている場合であること。ただし、治療から５年を経過した場合は対象としないが、再発などが認められた場合は、再度対象とする。 以上の何れかを満たす場合 責任遺伝子： 190020 V-HA-RAS Harvey rat sarcoma viral oncogne homolog (HRAS) <11p15.5> 遺伝形式：常染色体優性 (要約) Costello 症候群 ●Costello 症候群は, 重度の生後食餌摂取障害のため乳児期での成長障害, 低身長, 発達遅滞または知能障害, 粗な顔貌, カールしたまたは疎な毛髪, 緩く柔らかい皮膚と深い掌蹠屈曲線, 顏や肛門周囲乳頭腫, びまん性筋緊張低下と手や指の尺側偏位を伴う関節弛緩, 固いアキレス腱, 心疾患, 不整脈 が特徴である 比較的または絶対的大頭が典型性にみられ, 生後の小脳過成長は水頭症や脊髄空洞症を含む奇形を伴う Chiari I 奇形を生じうる ●診断 臨床症状に基づき, 遺伝子検査で確定する HRAS 変異は患者の80-90%にミスセンス変異を検出する →95％は p.Gly12 または p.Gly13 を障害する変異である (p.Gly12Ala (7%), p.Gly12Ser (81%), p.Gly12Val, p.Gly13Asp) 変異が検出されなければ, 他の Ras/MAPK 径路の症候群を考慮する 早期10-15%のHRAS変異のなかった患者は, CFC症候群かNoonan症候群であった ●管理 成長障害→経鼻または胃切開, Nissen 胃底皺襞形成 その他はzq対症治療 ●遺伝：常染色体優性遺伝 通常は新生変異が原因である ●臨床症状 ・出生前：羊水過多 ・新生児：高出生時体重 (浮腫のため), 体重減少 (浮腫改善と*成長障害), 重度の生後の食餌摂取障害, *低身長 ・頭蓋顔面：大頭 (比較的), *粗な顔貌, 大きな頬部, *分厚い口唇, *大口, 大きな鼻尖, *カールまたは粗な毛髪, *細い毛髪, 内眼角贅皮, 幅広い鼻梁, 短い太い鼻, 低く粗いまたは嗄声 ・皮膚：緩く柔らかい皮膚, 色素増加, 深い掌蹠屈曲線, 乳頭腫 (顏, 肛門周囲; 乳児期にはなく小児期でみられ, 診断を確定する), 早老, 毛髪喪失 ・筋骨格：びまん性筋緊張低下と関節歯冠, 手や指の尺側偏位, 特徴的手位となる広がった指, 固いアキレス腱, 姿勢性足変形, 垂直距骨, 後側弯, 鳩胸, 漏斗胸, 非対称性肋骨, 股関節異形成 ・心血管系：心肥大 (通常は肥大型心筋症］, 心奇形 (通常は弁性PS), 不整脈 (通常は上室性頻脈, 特に混乱性心房不整脈/多巣性心房性頻脈または異所性心房性頻脈), 軽度大動脈拡張 ・神経：Chiari I 奇形, 水頭症, 脊髄空洞症, けいれん, 係留脊髄 ・腫瘍：悪性腫瘍リスクは15％ある (小児で平滑筋肉腫, 神経芽細胞腫, 思春期および成人で膀胱移行細胞癌), 尿中カテコラミン中間産物 ・精神運動発達：発達遅滞または知能障害, 外向的性格 ●頻度：200-300例が報告 Ras-MAP-kinase シグナル伝達経路 (Ras-MAPK 径路)異常である ＜指定難病＞ コステロ症候群 概要 先天的な HRAS 遺伝子の異常によって, 成長・発達障害, 精神発達遅滞, 特徴的な顔つき, 緩い皮膚, 巻 き毛, 乳頭腫, 肥大型心筋症, 悪性腫瘍の合併などがみられる遺伝性疾患。 原因 HRAS 遺伝子の先天的な異常による。しかしながら, 従来がん遺伝子として知られてきた HRAS の異常が, なぜこのような発達障害や種々の症状をきたすかについては解明されていない。 症状 成長・発達障害, 精神発達遅滞, 特徴的な顔つき, 緩い皮膚, 巻き毛, 乳頭腫, 肥大型心筋症などが認められる。 治療法 根本的な治療法は知られていない。悪性腫瘍の早期発見・早期治療が予後を大きく改善することから, 定期検診が必要である。 予後 約10％に, 膀胱がん, 横紋筋肉腫, 神経芽細胞腫などの悪性腫瘍を合併する。 ＜診断基準＞ 1) 特徴的な症状を認め, 生殖細胞系列において HRAS 遺伝子変異が同定される 2）下記の 7 項目をすべて満たす ・特徴的な顔貌・毛髪 ・出生後の哺乳障害 ・手掌・足底の深いしわ ・相対的大頭症 ・心疾患：肥大型心筋症, 肺動脈狭窄, 不整脈など ・アキレス腱の硬化 ・精神遅滞 １）または２）を対象とする。 ＜参考＞臨床症状とその合併頻度 ・特徴的な顔貌（92%) ・出生後の哺乳障害（88%) ・手足の深いしわ（88%) ・精神遅滞（81%) ・相対的大頭症（85%) ・カールしていて疎な毛髪(77%) ・柔らかく緩い皮膚（77%) ・短頚(58%) ・指関節の可動性亢進（58%) ・心疾患（73%)～肥大型心筋症（58%）, 不整脈（30%） ・患者の約 15%に悪性腫瘍（膀胱癌, 神経芽細胞腫, 横紋筋肉腫など）を合併 （注）本診断基準は未成年にのみ適用される。（成人以降に診断される例が確認されていない。） ＜重症度分類＞ ※下記の基準（ア）, 基準（イ）, 基準（ウ）又は基準（エ）のいずれかを満たす場合 基準（ア）：症状として, けいれん発作, 意識障害, 体温調節異常, 骨折または脱臼のうちいずれか一つ以上続く場合 基準（イ）：現在の治療で, 強心薬, 利尿薬, 抗不整脈薬, 抗血小板薬, 抗凝固薬, 末梢血管拡張薬, βブロッカーのいずれかが投与されている場合 基準（ウ）：治療で, 呼吸管理（人工呼吸器, 気管切開術後, 経鼻エアウェイ等の処置を必要とするもの）, 酸素療法, 胃管・胃瘻・中心静脈栄養等による栄養のうち一つ以上を行う場合 基準（エ）：腫瘍等を合併し, 組織と部位が明確に診断されている場合。ただし, 治療後から 5 年経過した場合は対象としないが, 再発などが認められた場合は, 再度対象とする (症状) 【一般】LFD (90%) 生後の成長遅延 (100%) 成長障害, 食餌摂取障害 (100%) 精神遅滞 (IQ 50-80) 羊水過多 (50%) 突然死 閉塞性睡眠時無呼吸, Sleep disorder 【神経】嗄声 (声帯乳頭腫) 【頭】比較的な大頭 (100%) → 正常化 【顔】粗い顔貌 (100%) 分厚い口唇 (80%) 【眼】内眼角贅皮 斜視 (65%) 眼瞼裂斜下 【鼻】大きな 平坦な鼻梁 (75%) 【口】巨舌 (80%), 高口蓋, エナメル質異形成 【耳】耳介低位 (65%) 耳介後方回転 大きな聳立した分厚い耳朶 (45%) 【頸部】短頚 (60%), 緩い過剰な頚部皮膚 【心】肥大性心筋症, MVP, VSD, ASD, PS (>50%) 【胸郭】樽状胸 【四肢】肘運動制限 固いアキレス腱 (55%) MPおよびIP 関節過伸展 (80%) + 尺側偏位 内反尖足 【X線】幅広い末節骨 大脳萎縮 【毛髪】カールした毛髪 (75%), 粗な毛髪 薄い前頭部毛髪 【皮膚】深い掌蹠の屈曲線 (60%) 色素性母斑 (掌蹠) 弛緩性皮膚 (特に手足) 色黒 (20%) 黒色表皮腫 (30%) 【爪】薄い深い位置にある凸爪 (40%) 匙爪, 脆い爪 【検査】低血糖 【腫瘍】乳頭腫 (2-15歳から; 鼻孔, 顔面, 口周囲; 関節, 四肢, 肛門周囲) 上皮腫, 膀胱癌, 胎児性横紋筋肉腫, 前庭神経鞘腫 【その他】大多数は散発性 父年齢亢進と連関 【その他の症状】高帝王切開 不整脈 (心房性異所性頻脈, 上室性頻脈, 心房細動 (60%)) 深部腱反射亢進 楽しい幸せな外向的性格, 恥ずかしがり屋 被刺激性 (乳児期) 大きな大泉門または閉鎖遅延 (35%) 老人様顔貌, 額多毛 近視, 軽度の眼瞼下垂, 青色強膜 球状の鼻 幅広い口 (90%) 鳩胸, 胸部前後径増加 (55%), 上部気道狭窄 鼠径ヘルニア (60%) 肛門周囲の疣贅性病変 停留精巣 (10%) 後側弯, 骨粗鬆症性長管骨 眉毛叢生 (75%) 過剰な分厚い緩いベルベット様の皮膚 (頚部 / 手掌 / 足底) (100%) 掌蹠過角化症 (年齢とともに), 疣状病変 爪異形成 (60%) シアル酸尿症 (sialiuria) 異常なブドウ糖代謝 (食後性高血糖) 弾性線維の集合 (エラスチン結合蛋白の欠乏) IgM 高値 甲状腺機能低下症, 思春期遅発, 成長ホルモン欠損 ganglioneuroblastoma, 聴神経腫, 良性乳房腫瘍 (染色体異常) 46, XX t(1;22)(q25;q11) (Czeizel and Timar 1995) (責任遺伝子) *190020 V-HA-RAS Harvey rat sarcoma viral oncogne homolog (HRAS) <11p15.5> (1) Cancer .0001 Bladder cancer, somatic (218040 Costello syndrome, included) (218040 Myopathy, congenital, with excess of muscle spindles, included) (162900 Epidermal nevus, somatic, included) [HRAS, GLY12VAL [dbSNP:rs104894230] (RCV000157912...) (Di Micco et al. 2006) Bladder Cancer (Taparowsky et al. 1982) Epidermal Nevus (Hafner et al. 2012) Costello Syndrome (Aoki et al. 2005) Congenital Myopathy with Excess of Muscle Spindles (Van der Burgt et al. 2007) .0002 Thyroid carcinoma, follicular, somatic (Spermatocytic seminoma, somatic, included) [HRAS, GLN61LYS] (dbSNP:rs28933406) (RCV000022795...) (Nikiforova et al. 2003) (2) Costello syndrome (218040 AD) .0003 Costello syndrome (218040 Myopathy, congenital, with excess of muscle spindles, included) (Epidermal nevus with urothelial cancer, somatic, included) (Nevus sebaceous, somatic, included) [HRAS, GLY12SER] (dbSNP:rs104894229) (RCV000029209...) Costello Syndrome (Aoki et al. 2005; Kerr et al. 2006; Zampino et al. 2007; Lo et al. 2008) Congenital Myopathy with Excess of Muscle Spindles (Van der Burgt et al. 2007) Epidermal Nevus and Urothelial Cancer (Hafner et al. (2011) Nevus Sebaceous (Groesser et al. 2012) Woolly Hair Nevus (Levinsohn et al. 2014) .0004 Costello syndrome [HRAS, GLY12ALA] (dbSNP:rs104894230) (RCV000445090...) (Aoki et al. 2005) .0005 Costello syndrome [HRAS, GLY13ASP] (dbSNP:rs104894226) (RCV000157913...) (Aoki et al. 2005) .0006 Costello syndrome [HRAS, LYS117ARG] (dbSNP:rs104894227) (RCV000013439...) (Kerr et al. 2006; Denayer et al. 2008) .0007 Costello syndrome [HRAS, GLY13CYS] (dbSNP:rs104894228) (RCV000425964...) (Sol-Church et al. 2006; Piccione et al. 2009) .0008 Costello syndrome [HRAS, ALA146THR] (dbSNP:rs104894231) (RCV000444836...) (Zampino et al. 2007) .0011 Costello syndrome [HRAS, THR58ILE [dbSNP:rs121917758] (RCV000013444) (Gripp et al. 2008) .0012 Costello syndrome [HRAS, ALA146VAL [dbSNP:rs121917759] (RCV000444744...) (Gripp et al. 2008) .0013 Costello syndrome (Nevus sebaceous, somatic, included) [HRAS, GLY12ASP] (dbSNP:rs104894230) (RCV000212496...) Costello Syndrome (Lo et al. 2008; Kuniba et al. 2009) Nevus Sebaceous (Groesser et al. 2012) .0014 Costello syndrome (Nevus sebaceous, somatic, included) (Epidermal nevus, somatic, included) [HRAS, GLY12CYS] (dbSNP:rs104894229) (RCV000438902...) Costello Syndrome (Lo et al. 2008) Nevus Sebaceous (Groesser et al. 2012) Epidermal Nevus (Hafner et al. 2012) .0015 Costello syndrome [HRAS, 3-BP DUP, 110AGG [dbSNP:rs398122808AGG] (RCV000022797) (Gremer et al. 2010) .0016 Costello syndrome [HRAS, 3-BP DUP, 108AGA [dbSNP:rs398122809](RCV000022798) (Gremer et al. 2010) .0018 Costello syndrome [HRAS, 21-BP DUP, NT187 [dbSNP:rs587777239] (RCV000106320) (Lorenz et al. 2013) (3) Myopathy, congenital, with excess of muscle spindles (218040) .0009 Myopathy, congenital, with excess of muscle spindles [HRAS, GLU63LYS [dbSNP:rs121917756] (RCV000013442) (van der Burgt et al. 2007) .0010 Myopathy, congenital, with excess of muscle spindles [HRAS, GLN22LYS [dbSNP:rs121917757] (RCV000013443...) (van der Burgt et al. 2007) (4) Nevus sebaceous, somatic (162900) .0017 Nevus sebaceous, somatic (163200 Schimmelpenning-Feuerstein-Mims syndrome, somatic mosaic, included) (Epidermal nevus, somatic, included) [HRAS, GLY13ARG [dbSNP:rs104894228] (RCV000173006...) Nevus Sebaceous ((Groesser et al. 2012 Epidermal Nevus (Hafner et al. 2012) Spitz Nevus and Nevus Spilus (Sarin et al. 2014) Schimmelpenning-Feuerstein-Mims Syndrome (Lim et al. 2014) .0019 Schimmelpenning-Feuerstein-Mims syndrome, somatic mosaic [HRAS, GLN61ARG [dbSNP:rs121913233] (RCV000418550...) (Lim et al. 2014) *HRAS: v-Ha-ras Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog; (189 aa) ・Ras タンパクはGDP/GTP と結合し, 内在性 GTPase 活性をもつ ・Ras オンコジーンファミリーに属し, 哺乳類のsarcoma retrovirusesの変態関連遺伝子と関係する→シグナル伝達径路で機能する GDPやGTP と結合でき, 内在性 GTPase 活性をもつ 脱および再パルミトイル化の連続回転を行い, 細胞膜とゴルジ器の間の急速な交換を調節する ・多数の isoforms がある (ノート) ●(#)は, Costello 症候群は, HRAS 遺伝子 (190020)の変異により生じうるため ●Costello 症候群のバリアントで, 筋紡錘を伴う先天性ミオパチーも, HRAS の変異が原因である ●Costello 症候群は, CFC 症候群 (115150) と Noonan 症候群 (163950) に表現型のオーバーラップを示す ●Costello 症候群は, まれな多発性先天奇形症候群で, 全例で, 特徴的な粗な顔貌, 低身長, 独特の手の姿勢と外観, 重度の食事摂取障害, 成長不全を伴う 他の特徴には, 心奇形と発達障害がある 顔の疣贅 (特に鼻唇) が小児期にみられることが多い (Kerr et al., 2006) ●Zenker et al. (2007)は, Costello 症候群の臨床診断をもつ患者で, KRAS 遺伝子変異を証明したが, これらの患者は後に CFC 症候群の特徴を生じるかもしれないことに気付いた いずれにしても, この所見は, これらの表現型的に関連した疾患の発生期ホモ接合体での Ras の中心的役割を強調する (Zenker et al., 2007). しかし, Kerr et al. (2008) は, Costello 症候群の診断は, HRAS 遺伝子変異をもつ患者にのみ与えられるべきだとコメントした 臨床症状 ●Costello (1977) は, 新しい症候群の2例を記載した 症状は, 低身長, 頸部/手掌/足底/指のたるんだ皮膚, カールした毛髪, 口と鼻孔周囲の乳頭腫, 精神遅滞であった ●Der Kaloustian ら(1991) は, 1男児例を報告した 老人様顔貌, 薄い前頭部毛髪, 内眼角贅皮, 大きな平坦な鼻陵, 大きな耳朶, 肛門/口/鼻孔に疣贅病変があった 手足上部皮膚は, 緩く肥厚し, 手掌足底は過角化症, 皮膚は色黒であった cardiofaciocutaneous syndrome (115150) および Noonan 症候群 (163950) とのいくらかの類似性があった ●Martin and Jones (1991) は, 15歳女児例を記載した 精神遅滞, 低身長, 粗い顔貌, 手足の厚く緩い皮膚, 深い足底手掌の溝, 鼻乳頭腫があった ●Berberich ら(1991) は, 3例 (2例は兄弟) を新しい症候群として報告した 発育障害, 心筋症, 手掌の溝があった ●後にこれらの症例は, Costello 症候群と診断された (Der Kaloustian, 1993; Zampino ら, 1993) ●追加報告は, Say ら(1993) Teebi and Shaabani (1993) Philip and Mancini (1993) Zampino ら(1993) は, 24歳の成人の写真を提供 ●Di Rocco ら(1993) は, シアル酸尿を伴う, 5歳の女児と3歳の男児を報告した 他の症例でも, 尿と線維芽細胞のシアル酸を調べるべきだと示唆した 両者で, 食餌問題と異常な言語が, 口腔運動失行症と関係していた 女児は, 黒色表皮症と異常なブドウ糖代謝をもっていた (飢餓時低血糖と食後高血糖) ●Borochowitz ら(1992) は, 5例 (男1例, 女4例)で, faciocutaneoskeletal (FCS) syndromeと名付けたMCA/MRを記載した 精神遅滞 (特異的な社会性のある, ユーモアのある行動), 特徴的顔貌, 全般に過剰な皮膚, 出生後成長障害, 骨格異常があった 血縁が2例であり, 常染色体劣性遺伝を示唆した 写真に, 粗い顔貌, 幅広い多毛の額, 幅広い上向きの鼻孔, 分厚い口唇がみられる ●Martin and Jones (1993), Der Kaloustian (1993), Teebi (1993), Philip and Mancini (1993), Zampino ら(1993) は, Borochowitz ら(1992) の記載した FCS 症候群 は Costello 症候群 と同じであると指摘した これに対し, Borochowitz ら(1993) は, まだ結論を出すのは早いと結論した ●Patton and Baraitser (1993) は, cutis laxa の以前の論文から5例をレビューし (Patton ら, 1987), 診断を Costello 症候群 とした ●Davies and Hughes (1994) は, 同じ論文から7例をレビューし, Costello 症候群 と診断した ●Davies and Hughes (1994) は, Patton ら(1987) の患者の1人を10年以上の発達を記載し, 出生後成長障害と発達遅滞を伴う cutis laxa の鑑別診断として Costello 症候群 を含めるべきだと強調した ●Izumikawa ら(1993) は, 3歳男児を報告した 鼻乳頭腫のない典型例で, 期外収縮と僧帽弁肥厚をもつ心奇形をもっていた ●Kondo ら(1993) は, 特徴として鼻乳頭腫を強調した (報告例では年齢は2歳から15歳であることを指摘） ●Fryns ら(1994) は, 12歳女児と3.5歳男児の患者を記載した 重度の出生後成長障害が最初の臨床的サインであった 特徴的顔貌, 緩い過伸展性皮膚, 乳頭腫が年齢とともに進行した 患者は, 楽しい, 幸せな性質で, 軽度ないし中等度精神遅滞があった ●Okamoto ら(1994) は, 1例を記載した 11か月時に重度のGERを治療するのに胃底ヒダ形成術が行われた 先天性両側性股関節亜脱臼があった 7歳時, 全般性色素沈着と頸部および腋窩に黒色表皮症がみられた 部分的成長ホルモン欠損が証明された ●Torrelo ら(1995) は, これまで16例が報告されていると述べた 15歳女児を提示し, 本症候群の皮膚所見を強調した ●Umans ら(1995) は, 出生後から12歳までの本症候群の自然歴を記載した 重度の哺乳障害, 吸啜および嚥下障害が特徴である ほとんど全妊娠で羊水過多の既往歴があり, 嚥下の減少が非常に早い胎生期から始まることを示唆する 全身性リンパ浮腫が出生時に気づかれ, 筋緊張低下が特徴である ●Mori ら(1996) は, 1例を記載した 頸部/手足の緩い皮膚, 深い手掌足底の屈曲線, 典型的粗い顔貌, 分厚い口唇, 巨舌, 比較的大頭, 精神遅滞, 低身長, 不整脈, LFD, 哺乳障害あり 6か月で横紋筋融解症のため死亡した 病理所見は, 皮膚/舌/咽頭/喉頭/上部食道の繊細な断裂した緩くつくられた弾性線維を示した しかし, 気管支, 肺胞, 大動脈または冠動脈ではなかった 弾性線維の変性は, 以前 Yoshida ら(1993)が報告した症例の皮膚でも確認された 他に, 心房伝導系の変性, マクロファージの浸潤を伴う骨格筋線維の石灰化とバルーン化, 腎集合管へのミオグロビンの沈着があり, 横紋筋融解症に一致した 14例の臨床症状を解析した ●Costello (1996) は, オリジナル症例の最新情報を提供し, 他の報告例にコメントした 症例1は32歳で再診. 17歳から高血圧あり, 反復性そけいヘルニアを手術, 左眼は円錐角膜を伴う角膜破裂, 痔切除術, 20歳で十二指腸潰瘍と胃食道逆流 (吐血, 下血) 症例2は27歳で再診. 18歳から喘息, 21歳で重度の線維腺症 (乳房), 乳頭の過角化, 頸部の苔癬化性湿疹, 22歳で収縮期心雑音で精査 ● Costello (1996) は, Costello 症候群とNoonan 症候群 (163950) +/- CFC 症候群 (115150)の主要症状の頻度表と2つでは頻度が低いが Costello 症候群で高い症状の表を提示した 16例のうち 16例；手足の緩い皮膚 14例；深い手掌の溝 13例；大きな分厚い耳朶をも耳介低位, 分厚い口唇 12例；鼻乳頭腫+/-その他の部位の乳頭腫, 手掌足底の過角化, 指過伸展 自信をもって臨床診断をつけるのは可能であると結論した Noonan および CFC 症候群とは明らかに鑑別できる ●Siwik ら(1998) は, 30例の Costello 症候群で心病変をレビューした 18例が少なくとも1つの心異常をもっていた 9例は構造異常, 6例は肥大性心筋症 (発症平均年齢6.5歳, 5か月-20歳), 5例は頻不整脈 Costello 症候群の診断が確定した患者は心評価をすべきであると推奨した 肥大性心筋症の発達について経過観察しなければならない ●Lin ら(2002) は, Costello 症候群の94例で心奇形をレビューし, 59 (63%) 例で以下の異常を発見した 心血管奇形30% (PS が最も多い), 心肥大 34%, および心リズム障害 33% (心房性頻脈が最も多い) 心リズム障害をもつ患者の大多数 (68%) が心奇形, 心肥大または両方をもっていた 著者は Costello 症候群の全患者で基本的または追加的心評価をするように推奨した ●Van Eeghen ら(1999) は, 34歳女性を報告した 精神遅滞, 低身長, 大頭, 粗い顔貌, 嗄声, 過剰な皮膚, 深い掌蹠屈曲線あり 皮膚に疣贅様病変あり ●Feingold (1999) は, 濾胞性平滑筋肉腫を右足に6か月令時発症した Costello 症候群の乳児を報告した ●Kerr ら(1998) は, Costello 症候群の診断が生後1か月以内でついた, 後腹部の胎児性横紋筋肉腫をもつ小児2例を報告した 悪性疾患のリスクの増加が Costello 症候群の一部であるかもしれないと示唆した ●Moroni ら(2000) は, 胸腔内神経節芽細胞腫をもつ Costello 症候群の1例を報告した 彼らは腫瘍をもつ他の数例に言及し, 神経堤新生物が Costello 症候群小児の有意な危険因子かもしれないと示唆した ●Franceschini ら(1999) は, 血縁 (いとこの子) のある両親から生まれた Costello 症候群の12歳男児を報告した 血縁の所見は, 本疾患が常染色体劣性であるさらなる証拠となった 11歳時, この患者は小児にはまれな膀胱癌を生じた 本症での悪性疾患のリスク増加を支持する ●Gripp ら(2000) は, 同胞に Costello 症候群で膀胱の移行細胞癌の1例を報告した 出生時体重と体長は95パーセンタイル以上であったが, 数週または週か月以内に50パーセンタイルとなった 食事摂取障害と成長障害のため6か月時胃チューブが必要であった 手掌, 大陰唇およびその他の部位の皺が多いことがその時気づかれた 両室生中心生肥大生心筋症と非対称性中隔肥大および左室から大動脈への大きな圧差がみられた βブロッカーである propranolol で数年以上治療し, 左室流出路閉塞の改善を生じた 頬部の乳頭腫 (扁平棘細胞腫) が4歳でみられ, 14歳で会陰部の乳頭腫が生じた 毛髪成長は以上に遅く1年に1回の散髪でよかった 爪は薄く異形成であった 体臭問題が持続した 膀胱ガンは14歳で発見された ●Gripp ら(2002) は, Costello 症候群で横紋筋肉腫の新しい5例を報告した 固形腫瘍の報告数が17となった 彼らは, Beckwith-Wiedemann 症候群 (BWS; 130650) での固形腫瘍と同じ頻度なので, 腫瘍スクリーニングを正当化すると指摘した BWS患者のスクリーニング推奨に基づき, 彼らは8歳から10歳まで3-6か月おきに, 横紋筋肉腫と腹部神経芽細胞腫を捜す, 腹部と骨盤エコー検査, 5歳まで6-12か月毎の神経芽細胞腫を捜す尿中カテコラミン代謝産物検査, 10歳以後は膀胱癌のための年1回の血尿検査からなるスクリーニングプロトコールを提唱した 横紋筋肉腫をもつ Costello 症候群10例中8例で, 腫瘍は腹部, 骨盤または泌尿生殖器領域から生じた Costello 症候群の診断がどのスクリーニングプロトコールに実施に前もって必要である 逆にいうと, Costello 症候群の診断が RMS と Costello 症候群を示唆する身体所見をもつ患者で考慮すべきである ●DeBaun (2002) は, Costello 症候群でのスクリーニングの有用性についてレビューした ●Ioan and Fryns (2002) は, 母に軽度の症状をもつ Costello 症候群の男女同胞2例を記載した 彼らは, これは常染色体優性遺伝の更なる証拠であると示唆した 同胞は, 重度の線維芽細胞と運動発達遅滞, 食事摂取障害, 生後1か月での成長障害, 粗な癌号, 皮膚過伸展, 骨格変形をもっていた 母ｈ軽度ないし中等度の精神遅滞, 低身長, 大きな顔, 顔の疣贅様病変をもっていた ●Hennekam (2003) は, 115例の Costello 症候群が記載されていると述べた 彼は, 73例の臨床データをまとめ, 特徴的顔貌と手掌を図示した Hennekam (2003)は常染色体優性遺伝を好んだ ●Kawame ら(2003) は, 女5例, 男5例の Costello 症候群の臨床記録と所見を後方視的に再評価した 全員が, 有意な生後の成長遅滞, 早期乳児から成長不全となる重度の食餌摂取障害を示した 全員が経管栄養が必要で, 数例はいろんな期間高カロリー栄養が必要であった 7例でのDQ/IQ は50以下であった 3例は軽度遅滞であった 5例にけいれんがあった 本症候群の特徴として, 幸せな社交的性格が以前から確立されていたが, Kawame ら(2003) は, 乳児期は10例全員が有意な被刺激性 (音や触知刺激への過敏性を含む), 睡眠障害, および知らない人への過剰なはずかしがりをもつことに気づいた これらの症状は, 通常2-4歳で消失した 他の症状は, 8例で心異常, 10例で筋骨格異常, 5例で眼科的異常があった 女児3例のみが乳頭腫をもっていた ●Axelrad et. al. (2004) は, Costello 症候群の18例で標準化された試験を行った Leiter International Performance Scale-Revised (標準化された非言語知能検査)は, 平均 brief-IQ score = 57 (SD 12.5)で, 軽度精神遅滞の範疇であった 全体では, 17%が重度精神遅滞の IQ, 28%が中等度, 39%が軽度, 17%がボーダーラインであった Peabody picture vocabulary test (第3版) で測定された受容言語スキルは, 平均より -4SD の範囲であった 日常生活スキルの Vineland adaptive behavior scales, コミュニケーション, 運動スキルドメインの遅れは, Leiter brief-IQ での結果に類似していた しかし, 社会性の順応では, 50%未満の患者が, 遅延の低い範囲で, 25%はこのドメインに遅れはなかった Axelrad et. al. (2004) は, 彼らの研究は, Costello 患者が認知障害にもかかわらず社会的であるという逸話を支持する証拠であると結論した ●White et al. (2005) は, Costello 症候群の成人患者17例の臨床所見をレビューした 主な健康での問題は, 膀胱癌, 良性腫瘍 (良性乳房疾患を含む), Chiari 奇形, 胃食道逆流, 思春期遅延, 骨粗鬆症であることを発見した 知能障害は14例で軽度ないし中等度, 3例で重度であった ●Piccione et al. (2009) は, 胎児窮迫のため29週で生まれた男乳児を報告した →遺伝子解析で Costello 症候群と確認された (G13C; 190020.0007) 出生時, 彼は無収縮で, 神経学的に抑制され, 自然呼吸がなく, 両側性気胸をもっていた 追加研究は, 脳室周囲高輝度, 透明中隔嚢胞, 小さな脈絡叢出血, 腹水, およびASDを示した 4か月時, 彼は, 比較的大頭, 粗な顔貌, 両眼隔離, 眼瞼裂斜下, 内眼角贅皮, 眼球突出, 短鼻, 耳介低位, 大口, 短頚, 手足の緩い皮膚, 疎な毛髪, 皮膚色素沈着, 深い手掌屈曲腺, 関節弛緩, 皮下脂肪減少, 両側性停留精巣をもっていた これらの特徴は, Costello 症候群の臨床診断へ導いた 11か月時, 彼は運動発達遅滞, 中枢性筋緊張低下をもっていたが, 十分な知能および会話発達であった 乳頭腫はなかった Piccione et al. (2009) は, Costello 症候群の独特の特徴は, 生後1か月の間ではないかもしれないと述べた →特に, 成長障害や皮下脂肪減少をもつことが多い早産児で 本疾患の顕著な顔貌は, 決定的新生児期以後により明らかとなる ●Smith et al. (2009) は, 17週で生まれた Costello 症候群の女児乳児1例を報告した →妊娠は軽度の羊水過多と未熟産が合併していた 彼女は, 胎児過成長, 大きな大泉門, 低位の肥厚した後方回転した耳介および粗な顔貌をもっていた 彼女は, 4週令時, 多数の異所性巣 (無秩序性心房調律)を伴う不整脈を生じた 心検査は, 収縮期雑音を伴う高心拍性前胸部んを示し, エコーは肺動脈弁狭窄を伴う同心性肥大型心筋症を示した 他の特徴には, 肝腫, 手関節の尺側偏位を伴う手肢位, 陰唇低形成があった 彼女は6か月時に心不整脈と気管支肺異形成の合併症により死亡した 遺伝子解析は, HRAS 遺伝子の G12S 変異を証明した (190020.0003) Smith et al. (2009) は, Costello 症候群に連関する新生児心疾患罹患と死亡を強調した 先天性ミオパチー-筋紡錘の過剰 ●De Boode et al. (1996) は, 進行性肥大型心筋症, Noonan 症候群様顔貌異常および骨格筋生検での筋紡錘濃度の増加をもつ関連のない2例を報告した 両者は出生前エコーで羊水過多を示し, 1例は胎児水腫をもっていた 各々3週と10か月で死亡した ●Selcen et al. (2001) は, 先天性虚弱, 筋緊張低下, 関節拘縮, 心房性頻脈, 肥大型心筋症, 生検での筋紡錘の著明な過剰をもつ乳児1例を報告した 彼は心肺不全のため14か月令で死亡した 剖検は, 器官肥大を示した また, 下方に脂肪パッドをもつ両前頭くぼみ, 三角形の口, 高口蓋および先天性神経芽細胞腫を示した ●Stassou et al. (2005) は, 関節拘縮, 胎児浮腫, 肥大型心筋症および弛緩性四肢麻痺をもつ未熟児を報告した 骨格筋生検は, 筋小束の大多数内の線維組織で包まれた筋紡錘の増加を示した ●Lin et al. (2011) は, 1か月〜40歳 (13例が18歳以上) の Costello症候群61例の主要な症状をレビューした 心血管異常は85％に存在した 最も多い所見は肥大型心筋症 (HCM) で, 典型的には大動脈弁下中隔肥大で, 61例中37例 (61%) に存在した →慢性または進行性が14例 (38%), 安定性が11例(37%), 退行性が4例 (11%), 不明8例 (22%) 先天性心奇形は61例中枢神経27例(44%)にみられ, 非進行性弁性肺動脈狭窄が最も多かった 不整脈は34例 (56%), 心房性頻脈は15例 (25%), 大動脈拡張は4例 4 (7%)でみられた 文献からの HRAS 変異をもつ85例の心症状も調べられた 先天性心疾患は患者の22％, HCM 68%, 不整脈n 40%, 心房性頻脈 7%, 大動脈拡張1例であった 心組織は10例中7例 (70%) で心筋繊維の乱れを示し, 筋節機能障害に一致した 両方のコーホートでの死亡23例中10例 (43%) は1歳未満の乳児で生じた →大多数が心関連であった 最も多い HRAS 変異は G12S (190020.0003)で, 研究患者の84％, 文献からの患者の71％で生じた その他の特徴 ●Della Marca et al. (2006) は, Costello 症候群10例中7例が, polysomnography で証明された閉塞性睡眠時無呼吸と異常に高い無呼吸-低呼吸インデックスをもつことを発見した 肥満の患者はいなかった 全例が上気道に1カ所異常の狭窄部位をもっていた ●Gripp et al. (2008) は, Costello 症候群と肥大性幽門狭窄をもつ男児1例を報告した レビューは Costello 症候群58例中5例 (8.6%) で幽門狭窄を証明した 一般集団 2.5/1,000 より高頻度であった ●Gripp et al. (2010) は, Costello 症候群28例中27例 (96%) で脳画像異常を発見した 28例全例が大頭をもっていた 14例 (50%) は, 脳室拡大があり, 7例 (25%) は外科的介入が必要であった 27例 (96%) は小脳扁桃ヘルニアを伴う後頭窩混雑を生じる小脳拡大をもっていた →経時的観察を行った17例中10例 (59%)で進行した 小脳ヘルニアは, 6か月以前に行った検査ではみられなかったが, 8-15か月令の間に生じた ヘルニアは, 28例中9例 (32%) で Chiari I 型と7例 (25%) で空洞形成を生じた →9例 (32%) は減圧術が必要であった 繋留脊髄有利が2例(7%)で行われた 症状は, 扁桃ヘルニアに伴う症状は, Costello 症候群乳児の最も多い症状に類似していた →食餌摂取障害, 混合性中枢性および閉塞性無呼吸, 眼球麻痺, 一定したアーチング 連続研究は, 生後の成長促進に一致する, 比較的大頭の進行, 前頭突出, 小脳扁桃ヘルニアを示した Gripp et al. (2010) は, 大頭と後頭窩混雑は, 静的な先天奇形ではなく, 生後に生じ, 不均衡な脳の成長による疾患プロセスの一部であると結論した ●Goodwin et al. (2014) は, Costello 症候群の41例を調べた エナメル質異常を調べた33例中 (Goodwin, 2014), 29 (88%) はエナメル質ミネラル化減少を示した 多くの患者は異常な病的エナメル質の証拠をもち, エナメル質は正常より薄くミネラル化され, より摩耗への感受性があることを示唆した 抜歯された歯の走査電顕は, 対照に比し, 不規則または欠損した平行hydroxyapatiteプリズム, およびエナメル質杆体間の内側杆体クリスタルの欠損を示した 類似した所見が, Hras G12V 変異 (190020.0001)をもつ Costello 症候群のマウスモデルで観察された 変異マウスの切歯の唇側でのエナメル芽細胞は, 構築異常があり, 野生型に比し両極性を喪失していた エナメル芽細胞祖先細胞は過増殖であった MEK (176872) インヒビターでの成獣変異マウスの処理は, エナメル質障害を救済し, 正常な祖先細胞増殖と分化を回復したが, PIK3 インヒビターでの処理は祖先細胞増殖障害のみを是正した この所見は, 活性化された HRAS がエナメル質形成を負に調節することを示唆した 生化学的特徴 ●Gripp ら(2004) は, Costello 症候群の8例の尿で, カテコラミン代謝産物の高値 (vanillylmandelic acid +/- homovanillic acid) を発見した イメージ研究と臨床経過は, どの患者にも神経芽細胞腫またはカテコラミン分泌腫瘍の証明に至らなかった Gripp ら(2004) は, この患者群では, カテコラミン代謝産物の高値は, 神経芽細胞腫のサインというようよりバリアントのようで, このアッセーをスクリーニング試験に使用しないように示唆した 遺伝 ● Costello 症候群のほぼ全ての患者は, HRAS 遺伝子の新生ヘテロ接合体変異をもつ (Aoki et al., 2005; Kerr et al., 2006; Gripp et al., 2006) ● Lurie (1994) の研究は, 平均父年齢の有意な増加 (38.0歳) を発見した →最も可能性のある原因として散発性常染色体優性変異が示唆される 健康な両親をもつ患者同胞のまれな報告は, 生殖細胞モザイクにより説明されるかもしれない ● Aoki et al. (2005)が提示した分子遺伝学的証拠, すなわち, Costello 症候群患者での HRAS 遺伝子のヘテロ接合体変異の所見は, 確信をもって, 常染色体劣性遺伝仮説を反駁し, 生殖細胞モザイクを同胞例の説明として賛成した 常染色体劣性遺伝の除外 ● Costello 症候群の常染色体劣性遺伝仮説は, 患者同胞をもつ2家系 (Berberich et al., 1991; Zampino et al., 1993) と血縁2家系 (Borochowitz et al., 1992)に基づく ●Lurie (1994) は, 報告20家系をレビューし, 発端者の同胞37例が全員正常であることを発見した 家系図が得られなかった6家系では, 患者同胞2組が生まれた これらの家系に正常な子供がいなかったとしても, 同胞39人中たった2例の Costello 症候群の発生は, 常染色体劣性遺伝パターンを越えている (P = 0.999) さらに, 平均父年齢の有意の増加 (38.0歳) と父-母年齢差 (7.36歳) は, 可能性のある原因として散発性常染色体優性変異を示唆する 健康な両親に生まれた患者同胞の2つの報告は, 性腺細胞モザイクにより説明されるかもしれない ●しかし, Franceschini et al. (1999) は, 血縁のある両親 (またいとこ) の Costello 症候群の12歳男児を報告した →常染色体劣性伝達に一致すると考えられた 明らかな常染色体優性遺伝と体細胞モザイク ●Johnson ら(1998) は, Costello 症候群の8例を記載した 同胞例1つを含み, 29報告例をレビューした 父年齢促進を強調した 生殖細胞モザイクを伴う常染色体優性に一致すると思われた 父平均年齢は40.3歳で, 母は35.8歳であった Lurie (1994) は, 同胞例が少なく, 常染色体劣性遺伝は可能性が少ないことに気づいた Czeizel and Timar (1995)が記載した転座は常染色体優性遺伝に一致する 機能獲得または調節性変異が仮説となるにちがいない Johnson ら(1998) の患者と特徴は, 2例で白内障, 3例で熱不耐症と発汗亢進, 1例で白髪 (8歳), 3例で汎アミノ酸尿症であった レビューした全例では, 弁機能障害をもつ肥大性心筋症が65%にみられ, 骨年齢遅延は85%であった ●Van Eeghen et al. (1999) は, 過去の報告例のレビューから, 本疾患は単一遺伝子または微細欠失のいずれかによる常染色体優性疾患であると示唆した ●Ioan and Fryns (2002) は, Costello 症候群の男女同胞2例を記載した 母に軽度の症状があった 彼らは, これは常染色体優性遺伝のさらなる証拠 ●Gripp et al. (2006) は, 多い G12S HRAS 変異 (190020.0003)の体細胞モザイクによる Costello 症候群の15歳女児を報告した 臨床症状には, 低身長, 発達遅滞, 肥大型心筋症のない軽度のMVP, アキレス腱拘縮, 疎で細く脆い毛髪, 内眼角贅皮および分厚い口唇を伴う幅広い口があった 彼女はまた, 鼻乳頭腫と分厚い趾爪をもっていた 彼女の皮膚は, 体幹と四肢の線状色素沈着領域を示した 白血球の分子遺伝学解析は変異を検出できなかったが, 口腔ぬぐい由来DNAは細胞の25〜30%で G12S 変異を示した 皮膚全体での幅広い分布は, 早期体細胞変異を示唆した ●Sol-Church et al. (2009)は, 彼らが最初といった体細胞モザイクをもつ片親から子供への HRAS 変異伝達を記載した →子供は典型的 Costello 症候群となった 子供は父由来アレルにヘテロ接合体 G12S 変異をもっていた 父はモザイク Costello 症候群を示唆する特徴をもっていた →早期小児期の成長障害, 発達遅滞, 両手と左足の過角化症, 肛門周囲左右と鼻の乳頭腫, 色素沈着, 分厚い耳朶, カールした毛髪斑があった 彼は, 構造的心奇形をもっていなかった 父は, 彼と彼の息子が本疾患の類似した身体および発達形質をもつと述べた 父のDNA検査は, 彼が G12S 変異の体細胞モザイクであることを示した (彼のアレルの7〜8%) 母は変異をもっていなかった この所見は, 遺伝カウンセリングでの両親の評価の重要性を示した この家系は, Bodkin et al. (1999) が抄録で報告したものであった 診断 ●Smith et al. (2009)は, Costello 症候群17例での出生前エコー所見をレビューした 7例 (41%) が未熟産で37週以前に分娩され, 残り10例 (59%) は満期産であった エコーでの3つの主要な出生前所見があった →羊水過多, 胎児過成長, 比較的大頭 羊水過多は最も多く報告されている出生前合併症で, 妊娠の100%にみられた 大多数の患者 (65%) は, 出生時体重が90パーセンタイル以上で, 41%の患者が97パーセンタイル以上であった 4番目のより少ない所見は, 心不整脈であった Smith et al. (2009) は, 羊水過多と胎児過成長の組合せは, 母体糖尿病の評価をすぐ行わせるが, 心臓死と心疾患の新生児リスクのため, 子宮内での Costello 症候群の認知が重要であると述べた ●Kuniba et al. (2009)は, 23週で三次元エコーで診断された重症 Costello 症候群の日本人胎児1例を提示した その時点ので所見は, 羊水過多, 重度の過成長 (日本時胎児成長曲線で +5.3 SD), 大きな頭, 尖った下顎, 幅広い鼻梁, 耳介低位などの頭蓋顔面形態異常があった さらに, 手首は, 外方偏位を屈曲を示した 羊水穿刺による分子解析は, HRAS 遺伝子のまれな G12D 変異を証明した (190020.0013) 出生後, 彼は呼吸不全, 重度の低血糖, 心肥大, 腎不全を生じ, 生後すぐ死亡した 表現型は, G12D 変異をもつ乳児2例の Lo et al. (2008)の報告に類似しており, この変異が重度の臨床的結果と早期乳児期死亡に連関することを示唆した 細胞遺伝学 ●Czeizel and Timar (1995) は, Costello 症候群のハンガリア人女児例を記載した 明らかな均衡型転座があった: 46,XX t(1;22)(q25;q11) 患者は, 過剰な全身皮膚 (手掌により著明), 洗濯女の手と足, 組織検査で確認された弾性線維融解をもっていた 長管骨は骨粗鬆症であった 潜在性二分脊椎が, L5 と S1 に証明された 精神遅滞は軽度であった 彼女は, 特に社会性があり, ユーモアにとむ性格であった ●Sutajova et al. (2004) は, Czeizel and Timar (1995) が報告した Costello 症候群と診断され均衡型転座 t(1;22) をもつ女性患者をさらに調べた 彼らは, 彼女の末梢血リンパ球には2つの派生染色体1番があることを示した 1つで22q13.1にある PDGFB 遺伝子 (190040)のコード領域が破壊されていた Costello 症候群18例では, PDGF または PDGFR (173490) 遺伝子ファミリーに属する遺伝子のいずれにも病的変異はなかった 転座患者の臨床像の再評価は, Costello 症候群の診断に疑念をもたせた Sutajova et al. (2004) は, しかし, 変異PDGFB アレルの生物学的結果は, 患者のユニークな疾患表現型に貢献したと推測した ●Maroti ら(2002) は, t(1;22) の切断点領域の位置を決めた FISH 解析は細胞遺伝学切断点を 22q11 から 22q13.1 に精製した ●Suri and Garrett (1998) は, 聴神経腫と白内障をもつ Costello 症候群の患者1例を記載した 両方の所見とも2型神経線維腫症 (NF2; 101000)の特徴である 彼らは22q12.2 にある NF2 遺伝子の欠失や点変異を発見しなかったが, Costello 症候群の遺伝子は NF2 の近くにあるかもと示唆した もし Costello 遺伝子が 22q13.1 にあるのなら, 通常の細胞遺伝学的解析により検出できない逆位が Costello /NF2 患者に生じたのかもしれない ●Maroti ら(2002) は, 他の切断点が 1q25 にあるのを確認した 機序 ● Costello 症候群で観察されるような弾性線維産生の破綻は, tropoelastin (130160) と microfibrillar proteins の産生低下, または, その不適当な分泌と細胞外集合のいづれかによるかもしれない ●Hinek ら(2000) は, 6例の Costello 症候群と3例の年齢をあわせた正常な小児で線維芽細胞での弾性線維形成の主要ステップを調べた データは患者の線維芽細胞は正常レベルの可溶性 tropoelastin を産生し, 適当に細胞外 microfibrillar 足場に沈着したが, 弾性線維を集合できなかった 著者が EBP と呼んだ 67 kD のエラスチン結合蛋白 (elastin-binding protein; EBP) の二次的欠乏のため EBP はbeta-galactosidaseの酵素的に不活性なスプライスされた亜型で (230500) (Hinek ら, 1993; Privitera ら, 1998), エラスチンの繰り返す嫌水性ドメインに結合する tropoelastin と EBP の正常な連関は galactosugar-をもつ成分との接触で破綻されるので, および Costello 症候群の患者の線維芽細胞は異常な chondroitin sulfate-をもつproteoglycans (CD44 (107269) と biglycan (301870))の蓄積を示すので, Hinek ら(2000) は chondroitin sulfate が Costello 細胞から EBP の剥離を誘導し, この再利用できない tropoelastin chaperoneの正常なリサイクルを妨げると主張した この結論は chondroitin sulfate 分解可能な酵素である chondroitinase ABCの暴露が Costello 症候群の患者の線維芽細胞による弾性線維の正常な産生を回復させることからも支持された ●Hinek et al. (2005) は, Costello 症候群小児3例の剖検心組織の組織学的および免疫組織化学的解析で, 3例全てからの心筋細胞は, 細胞周囲と細胞内のchrondroitin 6-sulfate-bearing glycosaminoglycans蓄積が特徴で, chondroitin 4-sulfate蓄積は正常以下であることを観察した 心内膜は, コラーゲン豊富な線維症組織の多数の巣と著明な弾性線維減少を示し, 心筋基質, 心外膜および心臓弁に細く短い断片の弾性線維があった EBP の発現低下に一致した Hinek et al. (2005) は, chondroitin sulfate 分子硫化不均衡と結果としての心筋細胞への chrondroitin 6-sulfateの蓄積が, Costello 症候群での肥大型心筋症の発生に貢献すると提唱した 分子遺伝学 ●Tartaglia ら(2003) は, Costello 症候群と Noonan 症候群との表現型のオーバーラップと, Noonan 症候群で PTPN11 遺伝子 (176876) 変異が証明されているため, Costello 症候群の臨床診断をもつ27例のコーホートで PTPN11 遺伝子 スクリーニングした 変異はなかった Ion ら(2002) による CFC 症候群での PTPN11 変異の除外は, これら3つの症候群は別疾患であることを示す Troger et al. (2003) は, 同様に Costello 症候群の18例で PTPN11 遺伝子の変異を発見しなかった ● Costello 症候群は, Noonan 症候群 (163950)と表現型のオーバーラップを示す Noonan 症候群は, tyrosine phosphatase SHP2 をコードする PTPN11 遺伝子 (176876)のミスセンス変異が原因で, 症例の約50%にみられる Noonan 症候群で証明された機能獲得変異 SHP2 タンパクは, phosphatase 活性を亢進し, 細胞特異的マナーで RAS-MAPK カスケードを活性化させる ●Aoki et al. (2005) は, Costello 症候群と PTPN11 陰性 Noonan 症候群で変異している遺伝子は, シグナル経路で SHP2 の上流または下流で機能する分子をコードすると仮説をたてた これらの分子のなかで, 彼らは, Costello 症候群13例と PTPN11陰性 Noonan 症候群28例のゲノムDNA で4つの RAS 遺伝子の全コード領域をシークェンシングした Costello 症候群13例中12例で, 彼らは, HRAS (190020) の2つのヘテロ接合変異の1つまたはもう一つを発見した これらの変異の4つ全てが, 以前にいろんな腫瘍で体細胞的に証明されたものであった 4家系の患者でない両親のゲノムDNAの検査は, 変異を証明せず, 患者の変異は de novo であることを示唆した しかし, 片親での性腺モザイクの可能性は除外できなかった Noonan 症候群28例と Costello 症候群1例では, KRAS (190070), NRAS (164790), HRAS, または ERAS (300437) の変異は観察されなかった 観察は, HRAS の生殖細胞変異は, ヒト発生を混乱させ, 腫瘍への感受性を増加させることを示唆した ●Gripp et al. (2006) と Estep et al. (2006) は, 同時に, International Costello Syndrome 会議で数年以上かけて集めた検体で HRAS 遺伝子を分析した 各々40例中33例と36例中33例でヘテロ接合変異を証明した (20 例は両方の研究に参加しており, 全部で56例の患者である) 全ての変異がコドン12と13にあった 両研究の大多数 (各々91% と 91%) が G12S 置換であった (190020.0003) Gripp et al. (2006) は, 両親19組を分析したが, 変異はなく, Costello 症候群患者での変異が de novo であることを確認した Estep et al. (2006) は, はっきりした CFC 症候群と診断された8例を分析したが, HRAS コード領域の変異はなく, Costello 症候群と CFC 症候群が別の病因をもつことを支持した ●Lin et al. (2008) は, これらの報告の詳細なレビューで, Gripp et al. (2006) と Estep et al. (2006) は全部で49例を記載したと述べた →オリジナルで述べたように56例ではない Lin et al. (2008) はまた, これらの患者の臨床症状の詳細なリストを提供し, 生物学的物質の証拠を維持するため中央での登録の必要性を強調した ●Rauen (2006) は, 始め Costello 症候群と診断されたが CFC とオーバーラップする特徴をもち HRAS 変異のない患者2例で (Estep et al., 2006), BRAF 遺伝子のミスセンス変異を証明した (各々 164757.0020 と 164757.0021) Rauen (2006) は, Costello 症候群と CFC は RAS/MAPK 径路の遺伝子の変異解析により区別できると述べた ●Kerr et al. (2006) は, Costello 症候群の臨床診断をもつ43例で HRAS 遺伝子を解析し, 37例 (86%) で変異を証明した 変異は両親からの DNA 検体が利用可能であった全例で新生であった 最も多い変異は G12S で, 変異のあった37例中30例でみられた 変異のあった全例が, 成長障害と顔貌異常,Costello 症候群の手の特徴をもっていた 大頭が変異(+) の32例で発見された 自閉症の症状と小顎後退をもつ患者1例で, Kerr et al. (2006) は, HRAS の新しい領域の置換を証明した (K117R; 190020.0006) Kerr et al. (2006) は, 以前の出版シリーズ (Aoki et al., 2005 および Gripp et al., 2006)とまとめて, HRAS 変異は Costello 症候群の臨床診断をもつ96例中枢神経系 82 例 (85%) で発見されていると述べた 全体として, 変異(+)の出版された症例での悪性疾患の頻度は11%であると述べた ●Zampino et al. (2007) は, 関連のない Costello 症候群の9例中8例で, 多いG12S 変異を証明した 9番目の小児は異なる変異をもっていた (190020.0008) 全ての変異は新生の父由来で, 父年齢促進と連関していた Noonan 症候群の36例と CFC 症候群の4例には, HRAS 遺伝子変異はなかった ●Zenker et al. (2007) は, 関連のない Costello 症候群の乳児2例で, KRAS 遺伝子の2つの異なるヘテロ接合体変異を証明した (190070.0017-190070.0018) 両者は, 粗な顔貌, 緩い過剰な皮膚と深い手掌屈曲線, 心奇形, 成長障害, 中等度の精神遅滞をもっていた Zenker et al. (2007) は, 患者達は, 後にKRAS 変異を伴うことが多いCFC を生じるかもしれないと述べたが, 所見はこれらの表現型的に関連した疾患の発生機序での Ras の中心的役割を強調すると力説した ● Bertola et al. (2007) は, PTPN11 と HRAS遺伝子変異がなく典型的 Costello 症候群と Noonan 症候群でみられる合併所見をもつ20歳女性で, KRAS 遺伝子の変異を証明した (K5E; 190070.0019) →彼女の患者でない母または兄弟１例や対照100例にはなかった 患者は, 生後すぐ肥大型心筋症と診断された 重度の発達遅滞と15歳での下肢のリンパ浮腫があり, 18歳時鼻乳頭腫を生じた 最初の診断は Noonan 症候群であったが, 比較的大頭, 粗な顔貌, 手足の緩い皮膚と深い屈曲線, 色黒の皮膚, 特にはな乳頭腫の発生が Costello 症候群の診断へ導いた Bertola et al. (2007) は, この変異はZenker et al. (2007)が報告した患者の1例と同じコドンにあると述べた(K5N; 190070.0017). ●Van der Burgt et al. (2007) は, Costello 症候群のバリアントである筋紡錘過剰を伴う先天性ミオパチーをもつ患者で HRAS の変異を証明した (例, 190020.0001; 190020.0003; 190020.0009; 190020.0010) 患者のうち3例は de Boode et al. (1996), Selcen et al. (2001), Stassou et al. (2005) が報告したものであった ●Schulz et al. (2008) は, Costello 症候群31例中28例 (90.3%) で HRAS 変異を証明した 全ての変異はコドン12またはコドン13で生じていた 情報の得られた14家系での HRAS 変異は, 全て父方アレルに追跡できた G12S が最も多い変異で患者の82.1%にみられた 表現型は比較的均質性であった ●Gripp et al. (2008)は, Costello 症候群の関連のない2例で, HRAS 遺伝子の2つの異なる新しい変異を証明した (190020.0011; 190020.0012) 両者の顔貌は Costello 症候群で典型的にみられるものより軽症であった ●Lo et al. (2008) は, 異常に重症な Costello 症候群の乳児4例を記載した →HRAS 遺伝子の3つの変異を証明した (190020.0003, 190020.0013, 190020.0014) 著者らは, 低血糖, 腎異常, 重度の早期心筋症, 先天性肺および気道異常, 胸膜および心外膜浸出液, 乳糜性腹水, 肺リンパ管拡張症が Costello 症候群での臨床スペクトラムの一部であると述べ, 1例で肺胞毛細血管異形成に似た肺病理が報告されていると述べた 遺伝子型/表現型相関 ●Gripp et al. (2007) は, Costello 症候群, Costello 様症候群の臨床診断をもつ, または CFC 症候群か Costello 症候群と考えられ HRAS 遺伝子変異陰性の0-8歳の関連のない13例を報告した BRAF または MEK1 の新生ヘテロ接合体変異が各々8例と5例で証明された 以前に報告された HRAS 変異をもつ患者群との比較で, Gripp et al. (2007) は, 2群間にいくつかの有意な臨床的違いを発見した 1) HRAS 変異と Costello 症候群をもつ患者は, 羊水過多, 尺側偏位, 成長ホルモン欠損および頻脈が BRAF または MEK1 変異をもつ患者より有意に多い 2) BRAF または MEK1 変異をもつ患者は, 心血管奇形が多い 1個以上の乳頭腫の存在は CFC 症候群より Costello 症候群を強く疑わせるが, 著者らはこれらの病変は典型的には時間とともに発達するので, 若年患者にでの鑑別診断には有用ではないと述べた Gripp et al. (2007) は, 彼らの研究での13例は, 臨床および分子遺伝学的所見により, Costello 症候群ではなく CFC 症候群であると結論した →2疾患に表現型のオーバーラップに気付いたが, Costello 症候群は HRAS 変異をもつ患者に使用すべきであると示唆した ●Gripp et al. (2011) は, HRAS G13C (190020.0007) 変異による Costello 症候群の12例を調べ, HRAS G12S (190020.0003) 変異をもつ患者の表現型と比較した G13C をもつ患者は多くの典型的所見をもっていた →羊水過多, 成長障害, 肥大型心緊張, 大頭, 後頭窩混雑および発達遅滞 彼らの顔貌はより軽度に粗で, 低身長はより軽かった 統計学的に有意な差には, いくつかの多い特徴がないことだった →多巣性心房性頻脈, 手の尺側偏位, 乳頭腫 よく知られた悪性腫瘍がないことは, 統計学的有意差には達しなかった G13C変異に伴ういくつかの新しい外胚葉所見があった →緩い成長期毛, トリミングを必要とする長い睫毛 (dolichocilia と命名) ●McCormick et al. (2013) は, いろんな基準 (食餌摂取障害, 心異常, 整形外科異常, 神経学的異常, 悪性疾患, 骨濃度, 身長および死亡率)をもとに Costello 症候群の重症度スコアをつくり, 遺伝子型をかくして78例を調べた その後, 各人の遺伝子型を比較し, G12A (190020.0004) および G12C (190020.0014) HRAS 変異をもつ患者が他の HRAS 変異をもつ患者より重症であることを発見した ●Lorenz et al. (2013)は, 血縁のある両親をもつ比較的軽症型の Costello 症候群の18歳女児を報告した 患者は, 小児期から軽度の精神運動発達遅滞をもち, 肥大型心筋症, 骨粗鬆症, 粗な顔貌, 低身長, 過角化性皮膚病変, 色素異常, 軽度の知能障害をもっていた 遺伝子解析は, HRAS 遺伝子の新生ヘテロ接合21 bp 重複を証明した →アミノ酸 63 - 69 の重複を生じた(E63_D69dup; 190020.0018) これらの残基の5つはHRASといろんなレギュレーターおよびエフェクター蛋白との結合を仲介する HRAS switch II domain を構成部分である in vitro 細胞機能発現研究は, E63_D69dup 変異が特定のエフェクター蛋白との HRAS 共沈を増加させるが, PIK3CA (171834)とは増加させないことを示した 変異タンパクの過剰発現は, 下流エフェクター MEK1/2 と ERK1/2の安定期リン酸化を増加させるが, AKTは増加させなかった 変異タンパクは, 体質的に活性な HRAS 変異に皮殻し, epidermal growth factor (EGF) 刺激に対しいくらか残存反応をもっていた この所見は, この重複変異体は一部のエフェクターに機能獲得効果をもつが, PIK3CA シグナリングへの正常な効果により相殺されることを示した Lorenz et al. (2013) は, この患者での減弱された表現型は, E63_D69dup 変異体のレギュレーターおよびエフェクター結合障害によると結論した 動物モデル ●Schuhmacher et al. (2008) は, マウスの Hras 遺伝子で oncogenic gly12-to-val 変異 (190020.0001)の導入によりCostello 症候群のマウスモデルをつくった 変異をもつマウスは乳腺過形成を生じたが, 腫瘍発生はまれであった マウスは Costello 症候群に類似したいくつかの表現型を示した →顔貌異常と心筋症など 変異マウスは, また, renin-angiotensin II systemの異常なアップレギュレーションの結果, 全身性高血圧, 高度の血管リモデリング, 心と腎の両方の線維症を生じた → captpril 治療に反応した (ノート2) ● Costello は, 1971年と1977年に, 2例の関連のない小児を報告した 精神遅滞, 低身長, カールした毛髪, 疎な顔貌, 手足の緩い皮膚および鼻乳頭腫があった これらの論文は, 1991年 Der Kaloustian ら および Martin and Jones (1993) が追加例を報告し, Costello 症候群と命名するまでまで本質的に認知されなかった それ以後, 約40例が記載されている (Berberich MS ら 1991, Borochowitz Z ら 1992, Costa T ら 1994, Costello JM 1971, Costello JM 1977, Costello JM 1996, Czeizel AE, Timar L 1995, Der Kaloustian VM ら 1991, Di Rocco M ら 1993, Feingold M 1999, Franceschini P ら 1999, Fryns JP ら 1994, Fryns JP ら 1996, Fukao T ら 1996, Izumikawa Y ら 1993, Kondo I ら 1993, Martin RA, Jones KL 1991, Okamoto N ら 1994, Philip N, Mancini JC 1993, Philip N, Sigaudy S 1998, Popa M ら 1996, Pratesi R ら 1998, Say B ら 1993, Suri M ら 1998, Teebi AS, Shaabani IS 1993, Torrelo A ら 1995, Umans S ら 1995, Van Eeghen AM ら 1999, Vila Torres J ら 1994, Wulfsberg EA ら 1994, Yoshida R ら 1993, Zampino G ら 1993) ●facio-cutaneous-skeletal (FCS) 症候群が, Costello 症候群と同じかどうかは, まだ議論の余地がある (Borochowitz Z ら 1992, Borochowitz Z ら 1993, Davies SJ, Hughes HE 1994, Der Kaloustian VM 1993, Martin RA, Jones KL 1993, Philip N, Mancini JC 1993, Teebi 1993, Zampino G ら 1993) ●患者同胞が報告されている (Berberich MS ら 1991, Johnson JP ら 1998, Zampino G ら 1993) しかし, 他の症例は全て散発例である (Borochowitz Z ら 1992, Costa T ら 1994, Costello JM 1971, Costello JM 1977, Costello JM 1996, Czeizel AE, Timar L 1995, Der Kaloustian VM ら 1991, Di Rocco M ら 1993, Feingold M 1999, Franceschini P ら 1999, Fryns JP ら 1994, Fryns JP ら 1996, Fukao T ら 1996, Izumikawa Y ら 1993, Kondo I ら 1993, Martin RA, Jones KL 1991, Okamoto N ら 1994, Philip N, Mancini JC 1993, Popa M ら 1996, Say B ら 1993, Teebi AS, Shaabani IS 1993, Torrelo A ら 1995, Umans S ら 1995, Van Eeghen AM ら 1999, Vila Torres J ら 1994, Wulfsberg EA ら 1994, Yoshida R ら 1993) ●血縁は, Borochowitz (1992) と Franceschini ら(1999) により発見された ●Gorlin らは, Costello 症候群は, 散発性常染色体優性変異のようだという Lurie (1994) の意見に同意している 患者同胞は, 生殖細胞モザイクによる ●父年齢亢進が証明されている (Johnson JP ら 1998, Lurie JW 1994) ●本症候群に伴う染色体転座 [46, XX, t(1;22)(q25;q11)] が報告されている (Czeizel AE, Timar L 1995) ● Costello 症候群の培養線維芽細胞は, 弾性線維を集合しない エラスチン結合蛋白の基本的欠損である (Hinek A ら 2000). ●羊水過多が50%にみられる (Fryns JP ら 1996, Johnson JP ら 1998) ●ほぼ90%が LFD である (→OMIM では正常とされている) ●吸啜障害と生後の成長障害が 100% にみられる (Kondo I ら 1993, Martin RA, Jones KL 1991, Teebi AS, Shaabani IS 1993, Umans S ら 1995) ●帝王切開が多い 顔貌 ●100%に比較的大頭があり, ある程度の額の多毛がある ●毛髪は75%でカールしており, 眉毛は75%で濃い ●耳介は通常低位で (65%), 45%で大きな後方回転している ●平坦な鼻梁 (75%), 球状の鼻, 内眼角贅皮, 分厚い口唇 (80%), および斜視 (65%) が多い →粗な顔貌 (100%) に貢献する ●口は90%で幅広くみえる ●舌は80%で大きい ●乳頭腫が, 2-15歳で, 進行性に, 鼻孔, 顔面, 口周囲に生じる (Fryns JP ら 1994) 通常は新生児期にはない (Yoshida R ら 1993) ●声は数例で声帯乳頭腫のため粗いかもしれない (Say B ら 1993, Torrelo A ら 1995, Zampino G ら 1993) ●頸部は少なくとも60%で短くみえる ●Fryns らは青色強膜に気づいた (Fryns JP ら 1994) 皮膚 ●特に, 頸部, 手足の皮膚は100%で分厚く, 弛んで, ベルベットのような感じがある 皮膚の色は20%で正常より色黒で, 約30%に黒色表皮症がある (Der Kaloustian VM 1993, 14, Franceschini P ら 1999, Johnson JP ら 1998, Martin RA, Jones KL 1993, Okamoto N ら 1994, Teebi AS, Shaabani IS 1993, Torrelo A ら 1995) ●少なくとも60%で, 掌蹠の深い屈曲線がみられる ●色素性母斑が足底にあるかもしれない (Teebi AS 1993) 年齢とともに増加するようだ (Davies SJ, Hughes HE 1994) ●Mori ら(1996)は, 弾性線維変性を記載した ●指頭髄の皮膚は緩く, 長い間水につけた手の指のようである (100%) ●年齢とともに掌蹠角化症がみられる ●爪は薄く深く位置している (Koppe R ら 1989) 40%で凸爪である (Martin RA, Jones KL 1991). ●爪は60%で異形成である ●年齢とともに乳頭腫がみられるようになる 鼻だけでなく, 関節, 四肢, 口囲または肛門周囲にも (Der Kaloustian VM ら 1991) 知能 ●IQs は50〜80である 大多数の患者は, 親しみやすい幸せな外向的性格である (Martin RA, Jones KL 1991, Teebi AS, Shaabani IS 1993) 筋骨格 ●胸部前後径の増加 (55%), 固いアキレス腱 (55%), 鼡径ヘルニア (60%), および尺側偏位を伴うMP 関節とIP 関節の過伸展 (80%), 幅広い指趾骨, 尖足, 肘関節の角度の増加と可動範囲の制限 ( Costello JM 1996), 後側弯, 多きな閉鎖遅延のある大泉門 (35%), 長管骨骨粗鬆症がみられている 骨年齢遅延がある 心血管系 →50% 以上に記載されている ●肥大型心筋症 (Berberich MS ら 1991, Davies SJ, Hughes HE 1994, Fukao T ら 1996, Johnson JP ら 1998, Philip N, Mancini JC 1993, Zampino G ら 1993) MVP (Martin RA, Jones KL 1991) VSD, ASD, および PS (Borochowitz Z ら 1992, Borochowitz Z ら 1993) ●心房性異所性頻脈, 上室性頻脈, 心房細胞などの不整脈が約60%で報告されている (Siwik ES ら 1998, Vila Torres J ら 1994) 泌尿生殖器 ●停留精巣が10%にみられる (Franceschini P ら 1999) その他 ●Ganglioneuroblastoma, 聴神経腫, 上皮腫, 膀胱癌, および胎児性横紋筋肉腫が発見されている (Bisogno G ら 1999, Feingold M 1999, Franceschini P ら 1999, Gripp K ら 2000, Kerr B ら 1998, Martin RA, Jones KL 1993, Moroni I ら 2000, Philip N, Mancini JC 1993, Sigaudy S ら 2000, Zampino G ら 1993) ●甲状腺機能低下症, 思春期遅発および成長ホルモン欠損症が記載されている 検査所見 ●シアル酸尿症が関連のない2例で報告されている (Di Rocco M ら 1993) C Anichini (personal communication, 1997) もシアル酸尿を発見した ●1例で早期乳児期に IgM 高値が検出された (Okamoto N ら 1994) ●6か月令で横紋筋融解症で死亡した日本人患者1例での主要な剖検所見は, 皮膚, 舌, 咽頭, 喉頭および上部食道の繊細な破綻した緩く構築された弾性線維であった しかし, 気管支, 肺胞, 大動脈又は冠動脈にはなかった (Mori M ら 1996) 弾性線維変性は Costello 症候群の2番目の患者で確認された 患者の線維芽細胞でのエラスチンmRNA の発現は正常であった 弾性繊維変性が観察されたので, エラスチン細線維の障害が Costello 症候群の発生機序に責任があるかもと推測した (Mori M ら 1996) 弾性組織の吻合点の喪失が証明されている (Vila Torres J ら 1994) 皮膚のコラーゲン線維過形成, 気管支粘液腺過形成, 肺動脈狭窄, 心房伝導系変性, 骨格筋線維の石灰化と風船化とマクロファージ浸潤, 腎集合管へのミオグロビン沈着も観察された (Mori M ら 1996) 鑑別診断 ●いろんな先天性弛緩性皮膚症候群, Noonan 症候群, およびCFC症候群, Weaver 症候群と Donohue 症候群 (leprechaunism)は, いくつかの所見を共有する (Chrzanowska K ら 1989, Costello JM 1996, Der Kaloustian VM ら 1991, Haas K ら 1994, Krajewska-Walasek M ら 1996, Neri G ら 1987, Patton MA, Baraitser M 1993, Patton MA ら 1987, Somer M ら 1992, Sorge G ら 1989) SCARF 症候群 (skeletal abnormalities, cutis laxa, craniosynostosis, psychomotor retardation, and facial abnormalities) (Koppe R ら 1989) も考慮すべきである cutis laxa-macrocephaly-short stature-delayed psychomotor development の全患者も調べるべきである (Allanson J ら 1986, Sakati NO ら 1983) (文献) (1) Costello JM: A new syndrome. 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