・女性における重大な副作用 (1)卵巣過剰刺激症候群 7.0％ 軽度の卵巣過剰刺激症候群では一過性下腹部不快感、軽度悪心、嘔吐、下痢及び腹部膨満等がみられ、卵巣過剰刺激症候群の進行によって症状の持続や悪化が認められる。重度の卵巣過剰刺激症候群では、腹痛、腹部膨満、重度の卵巣腫大、体重増加、呼吸困難、乏尿、及び持続する悪心・嘔吐・下痢などの消化管症状等の症状がみられ、臨床的評価では血液量減少症、血液濃縮、電解質失調、腹水、腹膜腔出血、胸水、胸水症、呼吸困難、心嚢液貯留、血栓塞栓症が認められる場合がある。重度の卵巣過剰刺激症候群では、卵巣捻転、卵巣破裂による卵巣出血、肺塞栓症、虚血性脳卒中、心筋梗塞、成人呼吸窮迫症候群等の合併症により重篤化することがある。重度の卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。 (2)血栓塞栓症 頻度不明^注1) (3)アナフィラキシー反応 頻度不明^注1) アナフィラキシー反応があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

・男性における重大な副作用

アナフィラキシー反応: 頻度不明^注1)
アナフィラキシー反応があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

重大な副作用の注意

注１）自発報告又は海外において報告された頻度を算出できない副作用。

その他の副作用

・女性におけるその他の副作用 血液 1％～2％未満 白血球数増加 消化器 1％～2％未満 腹部不快感 投与部位 1％～2％未満 注射部位疼痛 投与部位 頻度不明^注1) 軽度から重度の注射部位反応（注射部位の発赤、内出血および腫脹）、浮腫 免疫系 頻度不明^注1) 軽度のアナフィラキシー反応、蕁麻疹 代謝 1％～2％未満 食欲不振 精神神経系 1％～2％未満 頭痛 生殖器 1％～2％未満 不正子宮出血、性器出血 生殖器 頻度不明^注1) 卵巣嚢胞 呼吸器 頻度不明^注1) 呼吸困難（軽度の全身性アレルギー反応) 皮膚／皮膚付属器 頻度不明^注1) 蕁麻疹 紅斑、発疹、顔面腫脹（軽度の全身性アレルギー反応)

・男性におけるその他の副作用（海外臨床試験の結果を含む）

海外の市販後調査において軽度の全身性アレルギー反応が認められたとの報告がある（頻度不明^注1)）。
海外臨床試験において報告された副作用は以下のとおりである（安全性評価対象63例）。

血液　: 5％未満
リンパ節症
消化器: 5％以上
消化不良
消化器: 5％未満
胃炎、悪心
投与部位: 5％以上
注射部位疼痛
投与部位: 5％未満
注射部位挫傷、注射部位紅斑、注射部位そう痒感
肝臓　: 5％未満
血中ビリルビン増加、肝機能検査異常
筋骨格系: 5％未満
鼡径部痛、筋痙縮
精神神経系: 5％以上
リビドー減退
精神神経系: 5％未満
不眠症、攻撃性、浮動性めまい、傾眠
生殖器: 5％未満
精巣痛、精索静脈瘤、停留精巣
乳房　: 5％以上
女性化乳房、乳房圧痛
乳房　: 5％未満
乳房腫瘤
皮膚　: 5％以上
ざ瘡、脂漏
皮膚　: 5％未満
脱毛症、発疹、多汗
全身状態: 5％以上
疲労
その他: 5％未満
良性下垂体腫瘍

その他の副作用の注意

注１）自発報告又は海外において報告された頻度を算出できない副作用。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

: 本剤は妊婦及び授乳婦には投与しないこと。
［妊婦及び授乳婦への投与に関する安全性は確立していない。動物実験（ラット）で、分娩障害、妊娠期間の延長、吸収胚数の増加及び出生率の低下が認められている。また、動物実験（ウサギ）で、流産、着床後死亡率の増加が認められている。しかし、両種の動物実験で、催奇形性は認められていない¹¹⁾。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている¹²⁾。］

小児等への投与

: 小児等への投与に関する安全性は確立していない。

適用上の注意

1.投与経路: 本剤は皮下注射でのみ投与すること。
2.調製時 (1) 溶解後は直ちに投与し、溶解後に長時間放置しないこと。 (2) バイアル及び添付の注射用水のアンプルは、異物混入を避けるため、使用前にエタノール綿等で清拭すること。

3.投与部位

上腕、大腿、腹部、臀部等に順序良く移動し、短期間に繰返し同一部位に注射しないこと。

薬物動態

・女性における薬物動態^13),14): 日本人健康成人女性（内因性FSHの一時抑制下）６例に本剤150IU及び300IUを単回皮下投与した時の薬物動態パラメータ及び血清中FSH濃度推移は以下のとおりであった。

日本人健康成人女性（内因性FSHの一時的抑制下）６例を対象に、本剤150IUを１日１回７日間反復皮下投与した。Cmaxは初回投与後では4.2±0.7mIU／mL、最終投与後では11.7±1.5mIU／mLを示した。AUC_0-24から算出した蓄積率は3.3であった。
・男性における薬物動態^15),16): 日本人健康成人男性（内因性FSHの一時的抑制下）14例を対象に、本剤300IU（150IU製剤）を単回皮下投与した時の薬物動態パラメータ及び血清中FSH濃度推移は以下のとおりであった（ベースライン補正後のFSH濃度から算出）。

日本人健康成人男性（内因性FSHの一時的抑制下）６例を対象に、本剤300IUを週３回２週間反復皮下投与した。ベースライン補正後の血清中FSH濃度は投与後９～24時間で最高濃度に達し、Cmaxは初回投与後では5.3～12.1IU／L、最終投与後では11.0～17.8IU／Lを示した。AUC_0‐48から算出した蓄積率は1.43～2.09であった。

薬物動態の表 ・女性における薬物動態^13),14) 投与量 150IU 300IU 例数 6 6 Cmax(mIU／mL) 3.3±1.0 7.7±0.9 Tmax(hr) 14.5±4.8 12.5±2.3 T_1／2(hr) 28.9±8.5 25.3±3.4 AUC_0-t(mIU^*h／mL) 197.6±62.7 514.9±99.8 MRT(hr) 54.3±10.6 52.4±3.2 V_ss／F(L) 32.3±14.2 21.6±5.2 (平均値±標準偏差) ・男性における薬物動態^15),16) Cmax(IU／L) t_1／2(hr) AUC(IU・hr／L) 7.8±1.7 34.2±6.8 538±119 (平均値±標準偏差)

・女性における薬物動態^13),14)
投与量	150IU	300IU
例数	6	6
Cmax(mIU／mL)	3.3±1.0	7.7±0.9
Tmax(hr)	14.5±4.8	12.5±2.3
T_1／2(hr)	28.9±8.5	25.3±3.4
AUC_0-t(mIU^*h／mL)	197.6±62.7	514.9±99.8
MRT(hr)	54.3±10.6	52.4±3.2
V_ss／F(L)	32.3±14.2	21.6±5.2

・男性における薬物動態^15),16)
Cmax(IU／L)	t_1／2(hr)	AUC(IU・hr／L)
7.8±1.7	34.2±6.8	538±119

臨床成績

・女性における成績: 第１度無月経及び無排卵周期症患者（多嚢胞性卵巣症候群を含む）を対象とした多施設、無作為化、単盲検比較試験を国内で実施した。本剤75IUより開始し、十分な卵胞の発育（平均径11mm以上）が認められない場合には７日ごとに37.5IUずつ増量した。主席卵胞径が18mmに到達した後、hCG製剤を投与して排卵を誘起した。129例中102例（79.1％）で排卵が認められ、22例（17.1％）に妊娠が確認された。妊娠の転帰が調査できた18例において出生児は17例であった¹⁷⁾。
他の国内臨床試験では、第１度無月経及び無排卵周期症患者（多嚢胞性卵巣症候群を含む）を対象として本剤の至適開始用量が検討された。本剤37.5IU、75IU又は150IUより開始し、十分な卵胞の発育（平均径11mm以上）が認められない場合には７日ごとに37.5IUずつ増量した。
主席卵胞径が18mmに到達した後、hCG製剤を投与して排卵を誘起した。37.5IU開始群、75IU開始群、150IU開始群で各々57例中49例（86.0％）、61例中58例（95.1％）、55例中28例（50.9％）に排卵が認められ、各々９例（15.8％）、11例（18.0％）、５例（9.1％）に妊娠が確認された。出生児は23例であった¹⁸⁾。
・男性における成績 (1)国内臨床試験（第III相)¹⁹⁾ 国内で実施した低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症の患者（17～46歳、中央値：32歳）を対象とし、精子形成誘導を目的とした臨床試験では、３～６ヵ月間hCG製剤を投与し、血清中テストステロン濃度を正常化させ、かつ無精子であることを確認した後、本剤とhCG製剤との併用療法による治療を６～18ヵ月行った。本剤とhCG製剤との併用療法を受けた18例（20～42歳、中央値：32歳）中16例（88.9％）が精子濃度1.5×10⁶／mL以上に到達し、17例（94.4％）において精子形成（検査した精液中に精子が１つ以上確認された場合に精子形成ありとした）が認められた。 (2)海外臨床試験（第III相）［参考］^20)～22) 海外（欧州・豪州・米国）で実施した低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症を対象とし、精子形成誘導を目的とした臨床試験の結果は以下のとおりである。 本剤とhCG製剤併用療法により46.2～79.3％が精子濃度1.5×10⁶／mL以上に到達し、69.2～89.7％において精子形成（検査した精液中に精子が１つ以上確認された場合に精子形成ありとした）が認められた。

臨床成績の表 精子濃度到達率(患者数)：欧州到達率(患者数)：豪州到達率(患者数)：米国 1.5×10⁶／mL 46.2％ (12／26例) 62.5％ (5／8例) 79.3％ (23／29例)

薬効薬理

: 卵胞刺激ホルモン（FSH）には、以下の作用が認められている。

有効成分に関する理化学的知見

一般名: ホリトロピン　アルファ（遺伝子組換え）
follitropin alfa（genetical recombination）
本　質: ヒト肝細胞に由来する卵胞刺激ホルモンゲノムDNAの発現により、チャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される203個のアミノ酸残基（C₉₇₅H₁₅₁₅N₂₆₇O₃₀₅S₂₆；分子量：22,690.76）からなる糖たん白質（分子量：約31,000）
性　状: ホリトロピン　アルファ（遺伝子組換え）は無色澄明の液である。

承認条件

(低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導に関する承認条件）
国内での治験症例が極めて限られていることから、市販後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

包装

10バイアル（溶解液　日局注射用水１mL　10管添付）

主要文献及び文献請求先

主要文献

1): 久保春海：日本産科婦人科学会雑誌, 57, 118 (2005)
2): 水口弘司ら：日本産科婦人科学会雑誌, 47, 1298 (1995)
3): Parazzini F., et al.: Gynecol.Oncol., 68, 226 (1998)
4): Burkman R.T., et al.: Fertil.Steril., 79, 844 (2003)
5): Jensen A., et al.: Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 16, 1400 (2007)
6): Rupinder K.R., et al.: The Medical Journal of Malaysia, 61, 132 (2006)
7): Hansen M., et al.: N.Engl.J.Med., 346, 725 (2002)
8): Bonduelle M., et al.: Hum.Reprod., 17, 671 (2002)
9): Peschka B., et al.: Hum.Reprod., 14, 2257 (1999)
10): Merlob P, et al.: Eur.J.Medical Genetics, 48：５ (2005)
11): Bussi R., et al.：薬理と治療, 23, 1953 (1995)
12): メルクセローノ株式会社　社内資料：乳汁中への分泌 (ラット)
13): メルクセローノ株式会社　社内資料：健康成人女性における薬物動態 (単回)
14): メルクセローノ株式会社　社内資料：健康成人女性における薬物動態 (反復)
15): メルクセローノ株式会社　社内資料：生物学的同等性試験
16): メルクセローノ株式会社　社内資料：健康成人男性における薬物動態 (反復)
17): Taketani Y., et al.: Reproductive Medicine and Biology, ９, 99 (2010)
18): Taketani Y., et al.: Reproductive Medicine and Biology, ９, 91 (2010)
19): 岡田弘ら：ホルモンと臨床, 54, 725 (2006)
20): Bouloux P., et al.: Fertil Steril, 77, 270 (2002)
21): Liu P. Y., et al.: Hum Reprod., 14, 1540 (1999)
22): Warne DW., et al.: Fertil.Steril., 92, 594 (2009)
23): Sinha Hikim A.P. and Swerdloff, R.S: Endocrinology, 136, 253 (1995)
24): Zelinsli‐Wooten M.B., et al.: Hum Reprod., 10, 1658 (1995)

文献請求先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。

メルクセローノ株式会社　メディカル・インフォメーション

**東京都目黒区下目黒１－８－１　アルコタワー

フリーダイヤル　0120‐870‐088

**製造販売元: メルクセローノ株式会社; 東京都目黒区下目黒１－８－１　アルコタワー
供給元: Merck Serono S. A.（スイス）

精子濃度	到達率(患者数)：欧州	到達率(患者数)：豪州	到達率(患者数)：米国
1.5×10⁶／mL	46.2％ (12／26例)	62.5％ (5／8例)	79.3％ (23／29例)