代謝性肝疾患（鉄代謝と銅代謝）

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代謝性肝疾患ヘモクロマトーシス・Wilson病・Menkes病

代謝性肝疾患（鉄代謝と銅代謝）

  1. 1. 2013.09 大分大学医学部医学3年消化器コースグループ8 梅園4：川岸 谷岡 大森（幸） 水上 高橋 川原 古荘 工藤代謝性肝疾患（鉄代謝と銅代謝）の診断と治療背景画像：輸血後鉄過剰症の診療ガイド（2008）より引用Fe Cu
  2. 2. 鉄代謝疾患：ヘモクロマトーシスhemochromatosis1. 疫学： 欧米 遺伝性（特発性） 日本 二次性（頻回輸血後）2. 病態生理：特発性 第六染色体短腕（6p21)二次性 輸血後3. 臨床所見：肝硬変、糖尿病、皮膚色素沈着（3徴）4. 診断 鑑別：血清フェリチン5.治療と予後：鉄キレート療法 瀉血難病情報センター 難治性疾患研究班情報（研究奨励分野）http://www.nanbyou.or.jp/entry/869研究代表者 高後 裕 旭川医科大学内科学講座 消化器・血液腫瘍制御内科学分野 教授
  3. 3. 1.疫学1−1. 特発性 欧米 常染色体性劣性遺伝 HFE遺伝子HLA-H の変異 HLA-H 遺伝産物とβ2ミオグロビンとの結合が阻害1−2. 二次性 日本に多い頻回の輸血後輸血を必要とする疾患：1) MDS2) MDS 以外の骨髄不全症候群・ 再生不良性貧血 類縁疾患・ 原発性骨髄線維症3) その他の二次性骨髄不全・ 化学療法に続発する骨髄不全
  4. 4. 2-1：病態生理：過剰な鉄が肝・膵.皮膚などに沈着鉄代謝の調節因子*の異常↓腸管からの鉄吸収↑網内系からの鉄供給↑↓血清鉄↑↓肝・膵・心・皮膚などへの過剰な鉄沈着：多臓器障害*HFE、ヘモジュベリン、ヘプシジン、トランスフェリン受容体２、フェロポルチン１
  5. 5. 2−2：腹部CT・CT検査肝腫大、肝実質が全体的に高吸収White liver!!・MRI肝実質の信号低下（特にT2強調像）・超音波検査肝腫大、エコーレベルの上昇
  6. 6. 3−1：臨床所見・検査所見男性 40歳代 女性 50歳代（月経のため遅い）組織学的に鉄の沈着が認められても、症状が現れるまでに20～40年を要する臨床的：肝硬変、糖尿病、皮膚色素沈着（3徴）、心不全検査所見：血清鉄↑ 総鉄結合能↑血清フェリチン↑トランスフェリン飽和指数 ＞50%
  7. 7. 4.診断・鑑別輸血後鉄過剰症の診療ガイド（2008）より
  8. 8. 5.治療と予後5-1. 治療・鉄キレート療法（第一選択）:鉄の尿中への排泄促進(注射製剤)：問題が多かったが・・・デフェラシロクス（経口薬）：2008年4月に認可→輸血後鉄過剰診療ガイドライン(2008年7月)→日本での鉄キレート療法の標準化・瀉血：体内から血液を大量に抜き、結果臓器中の鉄を減尐させる5-2． 予後
  9. 9. 銅代謝異常：Wilson病/Menkes病• 銅酵素の必須成分（アミンオキシダーゼ フェロオキシダーゼ(セルロプラスミン) シトクロムcオキシダーゼ チロシナーゼ ドパミンヒドロキシラーゼ スーパーオキシドジスムターゼ）• 腸管細胞から血管側への鉄輸送を担う鉄蛋白ferroproteinの構成成分• 鉄代謝 メラニン合成エネルギー産生神経伝達物質の合成中枢神経機能の調節エラスチンやコラーゲンの合成と架橋スーパーオキシドラジカルの消去
  10. 10. Wilson病（肝レンズ核変性症）1.Wilson病とは？ 友の会の紹介2.原因・病態生理 ATP7B(13q14.3) 常染色体性劣性遺伝3.臨床症状・ 診断4.治療 D-ペニシラミン 亜鉛製剤5.(補足）難病指定/行政サイドへの働きかけ
  11. 11. 1-1.Wilson病：ウィルソン病友の会の紹介患者さんが医師・医学生に望むこと＝希尐疾患を見過ごさないで！！
  12. 12. 1-2.事例シート：（ JAWDのKさんの場合）10歳 男児 黄疸 発熱 倦怠感を主訴に地元栃木の赤十字病院（非常勤・小児科）を受診肝機能障害 （AST↑,ALT↑）肝硬変Kayser-Fleishcer 角膜輪その後 国立栃木病院（現在の国立栃木医療センター）にて4ヶ月入院退院後,近位病院にて定期的に通院治療現在 48歳 消化器内科で通院治療継続
  13. 13. 2. 病態生理・原因肝細胞の銅輸送タンパク（ATP7B)欠損：ATP7B(13q14.3) 常染色体性劣性遺伝①→胆汁へ排泄が阻害→セルロプラスミン（Cp)との結合が阻害（血清Cu↓ 血清Cp↓）→肝細胞に銅が蓄積→肝障害②→肝細胞壊死→血中に銅放出→Albと結合し→全身の組織へ→脳や角膜へ沈着/尿中へ排泄が増え尿細管へ沈着（腎障害）
  14. 14. 3-1.臨床症状・病型分類先天代謝異常症の診療指針より http://square.umin.ac.jp/JSIMD/12WD.pdf
  15. 15. 3-2:診断基準先天代謝異常症の診療指針よりhttp://square.umin.ac.jp/JSIMD/12WD.pdf肝銅含量測定が最も信頼性が高い！
  16. 16. 3-3.病理組織像（銅染色）ミクロ像（銅染色(ルベアン酸染色)強拡大)：肝細胞内、特に核周囲や毛細胆管周囲に、赤褐色の銅顆粒の沈着をみる。（病理コア画像より引用）
  17. 17. 3-3.肝症状・合併症・肝機能障害（慢性肝炎）・黄疸,腹水,肝脾大（肝硬変）→肝癌へ進行を見過ごさない！・意識障害（劇症肝炎様の急性肝不全）Follow UP→肝機能検査・門脈圧亢進症定期的な食道静脈瘤に対する内視鏡検査
  18. 18. 4.治療指針：薬物治療を継続すれば治療可能な病気！薬物療法と食事指導①銅キレート療法:銅を血液を介して尿中へ排泄 Ｄ−ペニシラミン First Line 副作用：発熱、発疹
塩酸トリエンチン Second Line：Ｄ−ペニシラミンが服用できない場合
②亜鉛製剤（欧米ではFirst Line)腸管粘膜上皮細胞において金属キレート作用を有するメタロチオネインの生成を誘導
  19. 19. 5.(補足）難病指定 行政サイドへの働きかけウイルソン病は厚生労働省の見解によれば、治療可能な疾患であり、“難病”指定をしていません。したがいまして、20歳を越すと、東京都を除いて、他のすべての都道府県において、医療費の助成が受けられません。JWAD(友の会）では・厚生労働省に①公費負担（18歳以上についても）の難病指定②公費によるスクリーニングの実施を要望しています。・難病のこども支援全国ネットワークと連携し、厚生労働省に小児慢性特定疾患研究事業の法制化を要望しています。趣旨に,興味賛同頂いた方は,谷岡に声かけて下さい.JWADより資料頂いてます.
  20. 20. 銅代謝異常：Menkes病1. 銅の役割2. 病態生理: ATP７Aの障害によって生じる伴性劣性遺 伝性疾患3. 臨床症状: 銅欠乏による中枢神経障害、結合組織障害4. 診断: 血液検査、尿検査、遺伝子診断5. 治療: 銅の非経口投与難治性疾患研究班情報（研究奨励分野） >> メンケス病http://www.nanbyou.or.jp/entry/905研究班代表 児玉浩子（帝京大学医学部小児科）
  21. 21. 2. 病態生理• Menkes病は、肝以外の組織に発現する銅輸送タンパク(ATP7A)の欠損による銅欠乏が生じ、中枢神経障害や結合組織障害をきたす疾患である。• 原因遺伝子はX染色体長腕上にあり、５万～１０万に一人の割合で発症する。
  22. 22. 3. 臨床症状• 新生児期～頭髪異常(赤毛、縮れ毛、脱毛)低体温• ３か月頃～中枢神経症状(精神遅滞、痙攣、筋力低下)骨粗鬆症血管壁障害(血管蛇行、硬膜下出血)膀胱憩室
  23. 23. 4. 診断• 血液検査血清銅↓血清Cp↓• 尿検査尿中銅排泄↓• 確定診断遺伝子診断検査血清銅とセルロプラスミン濃度。古典的メンケス病もしくはoccipitalhorn症候群では血清銅濃度が低く、血清セルロプラスミン濃度も低い（表1 参照）。表 1. メンケス病、occipitalhorn症候群およびATP7A 関連遠位運動神経障害における血清銅と血清セルロプラスミン濃度血清濃度 メンケス病1O ccipitalHorn 症候群ATP7A 関連遠位運動神経障害標準銅 0-55 μg/dL 40-80 μg/dL 80-100 μg/dl70-150 μg/dL;(生後 6 か月まで:20-70 μg/dL)セルロプラスミン10-160 m g/L 110-240 m g/L 240-310 m g/L200-450 m g/L;(生後 6 か月まで:50-220m g/L)1. 通常、生後 6 か月以内の子供の血清濃度は低値のため、この年齢の子供においてこれらの検査単独でメンケス病を診断することは問題である。
  24. 24. 5. 治療・銅の非経口投与(ヒスチジン銅の皮下注射)銅として70～180μg/ｋｇを隔週または１～2回/週間隔で投与。血清銅、セルロプラスミンを正常下限に維持することを目安とする。・予後不良毛髪異常、全身状態の改善は可能だが、中枢神経症状の改善は期待できない。小児期での死亡が多い。