腎移植における拒否反応の抑制

原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群（副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る。また、頻回再発型のネフローゼ症候群を除く。）

ループス腎炎（持続性蛋白尿、ネフローゼ症候群または腎機能低下が認められ、副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る。）

関節リウマチ（過去の治療において、非ステロイド性抗炎症剤さらに他の抗リウマチ薬の少なくとも1剤により十分な効果の得られない場合に限る。）

腎移植における拒否反応の抑制

原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群（副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る。）およびループス腎炎（持続性蛋白尿、ネフローゼ症候群または腎機能低下が認められ、副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る。）

関節リウマチ

骨髄機能抑制のある患者［骨髄機能抑制を増悪させ、重篤な感染症、出血傾向等が発現するおそれがある。］

細菌・ウイルス・真菌等の感染症を合併している患者

出血性素因のある患者［骨髄機能抑制により、出血傾向が発現するおそれがある。］

腎障害のある患者［「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照］

骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には減量・休薬等の適切な処置を行うこと。

感染症・出血傾向の発現又は増悪に十分注意すること。患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。

プリン合成阻害作用に基づく尿酸生成増加のため尿酸値の上昇があらわれることがある。ネフローゼ症候群に対する臨床試験において、尿酸値の上昇が231例中21例（9.1％）に認められ、10mg/dL以上11例、最高値13.1mg/dLであった。

小児に投与する場合には、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。

小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群に投与する場合には、次の事項に留意すること。

副腎皮質ホルモン剤のみでは十分な治療効果が認められない患者、又は副作用、合併症等により副腎皮質ホルモン剤の減量が必要な患者に限り使用すること。
特に副腎皮質ホルモン剤の1日投与量がプレドニゾロン換算で20mg以上である患者には、副腎皮質ホルモン剤の減量を目的とする場合に限る。

頻回再発型のネフローゼ症候群を除く。

投与開始後6カ月を目標として、尿蛋白、腎機能等を定期的に測定し経過をみながら以降の投与継続の可否を検討する。1日尿蛋白量、クレアチニンクリアランス、血清総蛋白、その他臨床諸症状の経過を総合的に判定し、改善効果を認め投与を継続する場合には、以後も定期的に尿蛋白、腎機能等を測定しながら投与すること。また、病態の急速な進展がみられる場合には、中止又は他の治療法を考慮するなどの適切な処置を行うこと。
なお、従来より投与している治療薬剤は継続して併用することが望ましい。

ループス腎炎に投与する場合には次の条件をいずれも満足する患者に限ること。

臨床的に全身性エリテマトーデス（SLE）と診断され、アメリカリウマチ協会の1982年改訂SLE分類基準[1]の4項目以上を満たした患者

ループス腎炎の存在が以下の項目のうち、少なくとも1項目を持つことで確認された患者（SLE以外の原因による腎障害は除く）

4週以上の持続性蛋白尿

ネフローゼ症候群

腎機能低下（クレアチニンクリアランス（Ccr）70mL/分以下又は血清クレアチニン値1.5mg/dL以上）

副腎皮質ホルモン剤のみでは十分な効果が認められない患者、又は副作用、合併症等により副腎皮質ホルモン剤の減量が必要な患者

関節リウマチに投与する場合には、次の事項に留意すること。

活動性の関節リウマチに対してのみ投与を考慮すること。

過去の治療において、非ステロイド性抗炎症剤で十分な効果が認められず、また金剤（注射用、経口用）、D-ペニシラミン、ブシラミン、ロベンザリット二ナトリウム等の抗リウマチ薬を使用して、十分な効果が認められなかった患者、又は投与中止を必要とする副作用が発現した患者に限り使用すること。

本剤は遅効性であり、通常、効果発現まで2〜4カ月間の継続投与が必要である。ただし、6カ月間継続投与しても効果があらわれない場合には、投与を中止すること。なお、従来より投与している非ステロイド性抗炎症剤は継続して併用することが望ましい。

併用禁忌

併用注意

副作用発現状況の概要

重大な副作用及び副作用用語

その他の副作用

本剤は、主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため、排泄が遅延するおそれがあるので、腎機能（血清クレアチニン値等）及び年齢、体重を考慮し適宜減量すること［「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「薬物動態　2.排泄」の項参照］。

催奇形性を疑う症例報告があり[2]、また、動物実験（ラット[3]、ウサギ[4]）で催奇形作用が報告されているので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。

授乳中の投与に関する安全性は確立していないので、授乳婦に投与する場合には授乳を中止させること。

小児等に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）。

尿中ビリルビン試験で偽陽性を示すことがある。

薬剤交付時

免疫抑制剤による治療を受けた患者では、悪性腫瘍（特に悪性リンパ腫、皮膚癌等）の発生率が高いとする報告がある[5][6][7][8]。

腎機能を良好に維持している腎移植患者にブレディニン錠25を4錠（100mg）経口投与したとき、下記のデータが得られている[9]。

関節リウマチ患者にブレディニン錠50を1錠（50mg）又は2錠（100mg）注1）経口投与した結果、血中濃度に用量依存性が認められた。また、1日3錠（150mg）又は6錠（300mg）注1）4週間連続投与での蓄積性は認められなかった[10]。

腎機能を良好に維持している腎移植患者にブレディニン錠25を4錠（100mg）経口投与した結果、6時間までの尿中排泄率は約80％であった。また、腎機能障害患者では、本剤の排泄は遅延した（投与量の減量等を考慮する必要がある）。また、無尿状態の慢性腎不全患者2例にブレディニン錠25を8錠（200mg）注2）経口投与し、投与2時間後より5時間の血液透析を行った結果、血中濃度は下降した[9]。

腎移植患者（19名）及び腎不全患者（3名）におけるミゾリビンの血中からの消失速度定数とクレアチニンクリアランス（Ccr）は高度に相関した[11]。

〔回帰式：y＝0.0036x＋0.0052　r（相関係数）＝0.854〕

この関係から求めたCcrと半減期（T1/2）との関係を示す。

なお、クレアチニンクリアランスを血清クレアチニン値、年齢及び体重より換算する計算式の一例[12]を示す。

クレアチニンクリアランス＝体重×（l−m×年齢）÷血清クレアチニン値

l＝1.80（女），2.305（男）；m＝0.0070（女），0.0104（男）

関節リウマチ患者にブレディニン錠50を1錠（50mg）又は2錠（100mg）注1）経口投与した結果、24時間までの尿中排泄率は約30〜80％であった[10]。

分布

代謝

一般臨床試験における臨床成績の概要は、次のとおりである[16]。

一年生存率及び一年生着率

白血球減少又は肝障害の認められた症例の免疫抑制剤を減量又は中止し本剤を投与した結果、継続して免疫抑制療法が実施でき、白血球減少の症例のうち75.7％（28/37）、肝障害の症例のうち54.5％（48/88）が良好に回復した。

プラセボを対照として本剤150mg/日を24週投与した二重盲検比較試験[17]

本剤150mg/日及び75mg/日を24週投与した二重盲検比較試験[18]

本剤は原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群患者のうち、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群患者において検討され腎機能の悪化防止、尿蛋白量の改善効果等が認められた[17][18][19]。

プラセボを対照として本剤150mg/日を24週投与した単盲検比較試験[20]

第III相試験として二種の二重盲検比較試験が実施され、本剤の有用性が認められた[25][26]。

プラセボを対照として本剤300mg/日注）を16週投与した二重盲検比較試験[25]

関節リウマチ患者のうち、既治療薬として金製剤、D-ペニシラミン等の抗リウマチ薬が使用され、その有用性が認められず中止されていた患者においても改善効果が認められた[25]。

市販後の使用成績調査（4年間）

市販後の特別調査（用量比較試験）

注）「薬物動態」の項　注1）参照。

各種の哺乳動物由来培養細胞を用いたin vitroの実験において、リンパ系細胞の増殖を抑制する[29]。

イヌ[30]及びヒト[31]末梢血のリンパ球を用いたin vitroの実験において、各種マイトージェンによる幼若化反応を抑制する。

ウサギをヒツジ赤血球で免疫した実験において、一次応答及び二次応答による抗体産生を抑制する[30]。

腎炎の病態モデルであるウサギ馬杉腎炎において生存日数の延長、尿蛋白出現日の遅延が認められ[34]、ラット馬杉腎炎においては尿蛋白量増加の抑制が[35]、また、マウスBSA腎炎において尿蛋白量増加の抑制、血清抗BSA抗体価の上昇抑制[36]、更にこれらの試験では腎組織障害の軽減が認められる。

ループス腎炎（SLE）の病態モデルであるNew Zealand Black/White F1マウスにおいて、延命効果[37][38]、抗DNA抗体価の上昇抑制[38]、腎組織障害の進行遅延[38]等が認められる。

関節リウマチの病態モデルであるアジュバント関節炎ラットにおいて後肢の腫脹増加及び骨破壊の抑制が認められ[39][40]、また、コラーゲン関節炎ラットにおいても関節炎発症率及び腫脹増加の抑制、更に抗コラーゲン抗体価の減少が認められる[39]。

プリン合成系のイノシン酸からグアニル酸に至る経路を拮抗阻害することにより核酸合成を抑制する[41]が、高分子核酸中には取り込まれない[42]（in vitro）。

100錠（PTP10錠×10）

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