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山田泰弘森田哲史大竹哲夫 JP 2007269752 公開特許公報(A) 20071018 2006100618 20060331 皮膚外用剤 株式会社ナリス化粧品 591230619 山田泰弘 森田哲史 大竹哲夫 A61K 8/97 20060101AFI20070921BHJP A61K 36/18 20060101ALI20070921BHJP A61K 45/00 20060101ALI20070921BHJP A61P 17/00 20060101ALI20070921BHJP A61P 17/16 20060101ALI20070921BHJP A61Q 19/02 20060101ALI20070921BHJP A61Q 19/10 20060101ALI20070921BHJP A61P 43/00 20060101ALI20070921BHJP JPA61K8/97A61K35/78 CA61K45/00A61P17/00A61P17/16A61Q19/02A61Q19/10A61P43/00 111A61P43/00 121 3 ＯＬ 11 4C083 4C084 4C088 4C083AA082 4C083AA111 4C083AA112 4C083AB032 4C083AB432 4C083AC022 4C083AC072 4C083AC102 4C083AC111 4C083AC122 4C083AC182 4C083AC242 4C083AC422 4C083AC442 4C083AC902 4C083AD092 4C083AD262 4C083AD332 4C083AD532 4C083AD602 4C083AD662 4C083CC04 4C083CC05 4C083CC23 4C083DD23 4C083DD27 4C083DD31 4C083EE06 4C083EE07 4C083EE10 4C083EE16 4C083FF01 4C083FF05 4C084AA19 4C084MA02 4C084MA63 4C084NA05 4C084NA14 4C084ZA891 4C084ZB111 4C084ZC751 4C088AB14 4C088AC01 4C088AC03 4C088AC05 4C088AC11 4C088BA08 4C088BA10 4C088CA08 4C088CA17 4C088MA02 4C088MA63 4C088NA05 4C088NA14 4C088ZA89 4C088ZB11 4C088ZC75本発明は、美白剤及びこれを含有する美白外用剤に関し、さらに詳細には美白剤として有用な白花蛇舌草の植物または、その抽出物と特定の薬効剤とを含有することにより、メラノサイト細胞表面上でのc-kitの発現を阻害し、SCF、すなわちStem Cell Factorの当該細胞表面上への結合を特異的に阻害することにより、メラニンの産生阻害作用が相乗的に増強され、日焼け後の色素沈着・しみ・ソバカス・肝斑等の予防及び改善に有効で皮膚美白効果が著しく改良された安全性の高い美白化粧料に関する。従来、紫外線による皮膚の黒化や、シミ，ソバカスといった皮膚の色素沈着を防止又は改善するため、メラニン産生を阻害したり、生成したメラニン色素を還元する作用を有する成分がスクリーニングされ美白化粧料に配合されてきた。例えば、アスコルビン酸，システイン，ハイドロキノン、及びこれらの誘導体、胎盤抽出物、植物，藻類よりの抽出物などが利用されている。しかしながら、アスコルビン酸，システイン，ハイドロキノンは、酸化還元反応を受けやすく不安定であり、胎盤抽出物や植物、藻類よりの抽出物は有効量を配合すると美白化粧料に好ましくない臭いや色を付与する等の問題点があった。特開２００３−２６５２８号公報特開２００４−３１５４２１号公報本発明の課題は、前記のような問題点を解決し、強い皮膚のメラニン産生阻害作用を有し、かつ皮膚刺激性や皮膚感作性といった安全性上の問題もない美白化粧料を得ることである。本発明者らは、上記の課題を解決するにあたり、鋭意検討を行ったところ、白花蛇舌草の植物または、その抽出物に、ｃ−ｋｉｔ発現阻害作用に起因するメラニン産生阻害作用、抗酸化剤、抗炎症剤、高分子化合物、多価アルコール類から選択される１種又は２種以上を併用することにより、美白効果が相乗的に増強され、しかも皮膚刺激性や皮膚感作性といった安全性上の問題のない美白化粧料が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明の白花蛇舌草抽出物と、抗酸化剤、抗炎症剤、高分子化合物、および多価アルコール類とを有効成分として含有する美白化粧料は、それぞれの相乗効果により、高い美白効果を有するものである。発明実施の最良の形態以下に、本発明の実施の形態を説明する。本発明で用いる白花蛇舌草抽出物は、アカネ科（Rubiaceae）白花蛇舌草（Oldenlandia diffusa (Wild.)Roxb.）の全草又は葉、花、茎、根を用いて抽出することができる。本発明の植物抽出物を得るために用いられる抽出溶剤としては、極性溶剤、非極性溶剤のいずれをも使用することができ、これらを混合して用いることもできる。例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の鎖状及び環状エーテル類；ポリエチレングリコール等のポリエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ピリジン類；油脂、ワックス、その他オイル類が挙げられ、このうち、水、アルコール類、水-アルコール混液が好ましく、特に水-エタノール混液の中でも２０〜８０％（vol/vol）エタノールを含有する水-エタノール混液を用いるのが好ましい。抽出条件は、使用する溶媒によっても異なるが、例えば水、エタノール又は水-エタノール混液により抽出する場合、植物１重量部に対して１〜１００重量部の溶剤を用い、５〜７０℃、好ましくは。１０〜６０℃の温度で、１〜７日間、特に３〜４日間抽出するのが好ましい。本発明で用いられる抗酸化成分としては、その種類，起源を問わずα-カロテン，β-カロテン，γ-カロテン，リコペン，クリプトキサンチン，ルテイン（キサントフィル）、フラボノイド類として、フラボン，アピゲニン，ルテオリン及びその配糖体、ケンフェロール，クェルセチン，ミリセチン，ルチン及びその配糖体、ダイゼイン，ゲニステイン及びその配糖体、フラバノン，ナリンゲニン，ヘスペレチン及びその配糖体、カルコン及びその配糖体、アントシアン及びその配糖体、α-トコフェロール，β-トコフェロール，γ-トコフェロール，ｄ-δ-トコフェロール，酢酸トコフェロール，ニコチン酸ＤＬ-α-トコフェロール，コハク酸ＤＬ-α-トコフェロールの中から選ばれる１種または２種以上の成分が用いられる。本発明で用いられる抗炎症成分としては、その種類，起源を問わずグリチルリチン酸及びグリチルリチン酸ジカリウム，グリチルリチン酸モノアンモニウム等のグリチルリチン酸の塩並びに誘導体、グリチルレチン酸及びグリチルレチン酸ステアリル，ステアリン酸グリチルレチニル，3-サクシニルオキシグリチルレチン酸二ナトリウム等のグリチルレチン酸の塩並びに誘導体、アラントイン、アロイン、シコニンの中から選ばれる１種または２種以上の成分が用いられる。本発明で用いられる高分子化合物としてはその種類，起源を問わずヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、アルゲコロイド，キサンタンガム，デキストラン，プルラン，メチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー（カーボポール）の中から選ばれる１種または２種以上の成分が用いられる。本発明で用いられる多価アルコール類としては、その種類，起源を問わずポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、ソルビトール、マルチトール、の中から選ばれる１種または２種以上の成分が用いられる。上記白花蛇舌草の美白化粧料への配合量は、その効果や添加した際の臭い，色調の点から考え、０．００１〜２０重量％の濃度範囲とすることが望ましく、特に０．１〜５．０重量%の範囲が最適である。 含有量が０．００１重量%未満であると充分な効果が発揮されず、２０．０重量%以上加えても効果はほぼ一定である。本発明の化粧料における抗酸化剤として使用されるα-カロテン，β-カロテン，γ-カロテン，リコペン，クリプトキサンチン，ルテイン（キサントフィル）、フラボノイド類として、フラボン，アピゲニン，ルテオリン及びその配糖体、ケンフェロール，クェルセチン，ミリセチン，ルチン及びその配糖体、ダイゼイン，ゲニステイン及びその配糖体、フラバノン，ナリンゲニン，ヘスペレチン及びその配糖体、カルコン及びその配糖体、アントシアン及びその配糖体、α-トコフェロール，β-トコフェロール，γ-トコフェロール，ｄ-δ-トコフェロール，酢酸トコフェロール，ニコチン酸ＤＬ-α-トコフェロール，コハク酸ＤＬ-α-トコフェロールの配合量は０．０００１〜２０．０重量%が好ましく、特に０．０１〜５．０重量%の範囲が最適である。 含有量が０．０００１重量%未満であると充分な効果が発揮されず、２０．０重量%以上加えても効果はほぼ一定である。本発明の化粧料における抗炎症剤として使用されるグリチルリチン酸及びグリチルリチン酸ジカリウム，グリチルリチン酸モノアンモニウム等のグリチルリチン酸の塩並びに誘導体、グリチルレチン酸及びグリチルレチン酸ステアリル，ステアリン酸グリチルレチニル，3-サクシニルオキシグリチルレチン酸二ナトリウム等のグリチルレチン酸の塩並びに誘導体、アラントイン、アロイン、シコニンの配合量は０．０００１〜２０．０重量%が好ましく、特に０．０１〜５．０重量%の範囲が最適である。 含有量が０．０００１重量%未満であると充分な効果が発揮されず、２０．０重量%以上加えても効果はほぼ一定である。本発明の化粧料における高分子化合物のヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、アルゲコロイド，キサンタンガム，デキストラン，プルラン，メチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー（カーボポール）の配合量は０．０００１〜２０．０重量%が好ましく、特に０．０１〜５．０重量%の範囲が最適である。含有量が０．０００１重量%未満であると充分な効果が発揮されず、２０．０重量%以上加えても効果はほぼ一定である。本発明の化粧料における多価アルコール類のポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、ソルビトール、マルチトールの配合量は０．０００１〜２０．０重量%が好ましく、特に０．０１〜５．０重量%の範囲が最適である。また、含有量が０．０００１重量%未満であると充分な効果が発揮されず、２０．０重量%以上加えても効果はほぼ一定である。 本発明の化粧料は、上記必須成分のほかの化粧品、医薬部外品、医薬品に用いられる水性成分、油性成分、植物抽出物、動物抽出物、粉末、界面活性剤、油剤、アルコール、PH調整剤、防腐剤、酸化防止剤、増粘剤、色素、香料等を必要に応じて混合して適宜配合することにより調製される。 本発明の化粧料の剤形は特に限定されず、化粧水、乳液、クリーム、パック、パウダー、スプレー、軟膏、分散液、洗浄料等種々の剤形とすることができる。以下、本発明による有効物質の抽出、メラノサイトにかかわる効果試験の実施例を示す。さらに、その素材を用いた化粧料への応用処方例等について述べるが、ここに記載された実施例に限定されないのは言うまでもない。本発明で用いる白花蛇舌草抽出物の抽出法の実施例を以下に示す。しかし、ここに記載された実施例に限定されないのは言うまでもない。本発明の植物抽出物を得るために用いられる抽出溶剤としては、極性溶剤、非極性溶剤のいずれをも使用することができ、これらを混合して用いることもできる。例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の鎖状及び環状エーテル類；ポリエチレングリコール等のポリエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ピリジン類；油脂、ワックス、その他オイル類が挙げられ、このうち、水、アルコール類、水-アルコール混液が好ましく、特に水-エタノール混液の中でも２０〜８０％（vol/vol）エタノールを含有する水-エタノール混液を用いるのが好ましい。抽出条件は、使用する溶媒によっても異なるが、例えば水、エタノール又は水-エタノール混液により抽出する場合、植物１重量部に対して１〜１００重量部の溶剤を用い、５〜７０℃、好ましくは。１０〜６０℃の温度で、１〜７日間、特に３〜４日間抽出するのが好ましい。本発明の抗酸化剤、抗炎症剤、高分子化合物、多価アルコール類は、流通している化粧品原料又は試薬を用いた。〔実施例１〕（ｃ−ｋｉｔ発現阻害効果の測定）ヒトメラノサイトによるｃ−ｋｉｔ発現抑制試験を行った。以下、白花蛇舌草抽出物のｃ−ｋｉｔ発現抑制試験について述べる。＜白花蛇舌草抽出物の調製＞白花蛇舌草抽出物は、それぞれの乾燥物を５０％エタノール水溶液で常温にて７２時間抽出した。溶媒を留去し、それぞれ５％濃度になるように５０％エタノール水溶液に溶解した。試料は、０．２μｍメンブレンフィルターで除菌ろ過を行った。＜細胞培養＞培養液は、クラボウ（株）製ＨＭＧＳ-２を加えたＭｅｄｉｕｍ-２５４培地を用いた。細胞は、クラボウ（株）製ＮＨＥＭ正常ヒト新生児包皮表皮メラノサイトを１０ｃｍφのシャーレに植え付けた。植え付け量は４×１０３個／ｃｍ２とした。植え付けの４日後、各抽出物試料を乾燥物濃度にして１０ｐｐｍもしくは１ｐｐｍの濃度になるよう添加を行い、添加４時間後にＵＶ（２０ｍJ／ｃｍ2）を照射し、１６時間後にＱＩＡＧＥＮ社製ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ ＫｉｔでｍＲＮＡを抽出し、ＴａｋａｒａＢｉｏ社製ＴａＫａＲａＯｎｅ ＳｔｅｐＲＮＡ ＰＣＲＫｉｔ （ＡＭＶ）でＲＴ−ＰＣＲを行い、試験を終了した。なお本試験では、ブランクとしてＰＢＳ（−）を用い、またｃ−ｋｉｔレセプターのリガンドであるＳＣＦを培地に添加して試験を行った。＜評価方法＞ｃ−ｋｉｔのｍＲＮＡ産生度は、単位ＧＡＤＰＨのｍＲＮＡ量あたりのｃ−ｋｉｔのｍＲＮＡ量の割合で計算し、さらにブランク区に対するその割合を算出した。算出式を数１に、試験結果を表１に示す。表１より明らかなように、本発明の白花蛇舌草抽出物は、ｃ−ｋｉｔの発現を著しく抑制する効果が認められた。〔実施例２〕（白花蛇舌草のメラニン産生抑制効果）＜メラニン産生細胞の培養＞培養液は、HMGS-2を加えたMedium254培地を用いた。細胞は、ヒト正常メラノサイトを直径１２wellのシャーレに植え付けた。植え付け量は４×１０３／ｃｍ２とした。植え付けの翌日、白花蛇舌草抽出物を表１の濃度になるよう添加を行い、添加後３日後に試験を終了し、その結果を表２及び図１に示す。＜評価方法＞メラニン量の測定は培養後、細胞を2N-NaOHに溶解し405nmの吸光度を測定した。また、細胞増殖度は2N-NaOHに溶解した細胞溶解液の一部を BCA法によるタンパク測定法により540nmの吸光度で測定し、タンパク量に換算した。メラニン産生量（％）は、単位タンパク量あたりのメラニン量の割合で計算した。また、美白効果の陽性対照物質としてβ-アルブチンを用いた。計算式は数２に示す。表２より明らかなように、本発明の白花蛇舌草抽出物は、抗酸化剤、抗炎症剤、高分子化合物及び多価アルコール類の一種とを組合せることにより、相乗的に作用し、メラニン産生抑制効果を抑制する効果が認められた。次に、本発明の各種成分を配合した化粧料の処方例の例を示すが、本発明はこれに限定されるものでない。なお、成分の配合量は重量％で表示した。（１）化粧用クリームａ）ミツロウ：２．０ｂ）ステアリルアルコール：５．０ｃ）ステアリン酸：８．０ｄ）スクワラン：１０．０ｅ）自己乳化型グリセリルモノステアレート：３．０ｆ）ポリオキシエチレンセチルエーテル(20E.O)：１．０ｇ）ヒマワリ種子エキ：２．０ｈ）1,3-ブチレングリコール：５．０ｉ）白花蛇舌草抽出物：０．０００１ｊ）水酸化カリウム：０．３ｋ）防腐剤・酸化防止剤：適量ｌ）精製水：残部ｍ）還元型ニコチンアミト゛アテ゛ニンシ゛ヌクレオチト゛：０．１製法：ａ）〜ｆ）までを加熱溶解し、８０℃に保つ。ｇ）〜ｌ）までを加熱溶解し、８０℃に保ち、ａ）〜ｆ）に加えて乳化する。５０℃でｍ）を添加し、４０℃まで撹拌しながら冷却する。（２）乳液ａ）ミツロウ：０．５ｂ）ワセリン：２．０ｃ）スクワラン：８．０ｄ）ソルビタンセスキオレエート：０．８ｅ）ポリオキシエチレンオレイルエーテル(20E.O.)：１．２ｆ）d-δ-トコフェロール：１．０ｇ）白花蛇舌草抽出物：１．０ｈ）1,3-ブチレングリコール：７．０ｉ）カルボキシビニルポリマー：０．２ｊ）水酸化カリウム：０．１ｋ）精製水：残部ｌ）防腐剤・酸化防止剤：適量ｍ）エタノール：７．０製法：ａ）〜ｆ）までを加熱溶解し、８０℃に保つ。ｇ）〜ｌ）までを加熱溶解し、８０℃に保ち、ａ）〜ｅ）に加えて乳化し、５０℃まで撹拌しながら冷却する。５０℃でｍ）を添加し、４０℃まで攪拌冷却する。（３）乳液ａ）ミツロウ：０．５ｂ）ワセリン：２．０ｃ）スクワラン：８．０ｄ）ソルビタンセスキオレエート：０．８ｅ）ポリオキシエチレンオレイルエーテル(20E.O.)：１．２ｆ）白花蛇舌草抽出物：０．０１ｇ）グリチルリチン酸ジカリウム：０．１ｈ）1,3-ブチレングリコール：７．０ｉ）カルボキシビニルポリマー：０．２ｊ）水酸化カリウム：０．１ｋ）精製水：残部ｌ）防腐剤・酸化防止剤：適量ｍ）エタノール：７．０製法：ａ）〜ｅ）までを加熱溶解し、８０℃に保つ。ｆ）〜ｌ）までを加熱溶解し、８０℃に保ち、ａ）〜ｅ）に加えて乳化し、５０℃まで撹拌しながら冷却する。５０℃でｍ）を添加し、４０℃まで攪拌冷却する。（４）化粧水ａ）白花蛇舌草抽出物：１０．０ｂ）グリセリン：５．０ｃ）ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(20E.O.)：１．０ｄ）エタノール：６．０ｅ）香料：適量ｆ）防腐剤・酸化防止剤：適量ｇ）精製水：残部ｈ）ヒアルロン酸：０．１製法：ａ）、ｂ）、ｇ）、ｈ）を均一に混合する。ｃ）〜ｆ）を均一に混合し、ａ）、ｂ）、ｇ）、ｈ）混合物に加える。（５）化粧水ａ）白花蛇舌草抽出物：５．０ｂ）1,3−ブチレングリコール：８．０ｃ）ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(20E.O.)：１．０ｄ）エタノール：６．０ｅ）香料：適量ｆ）防腐剤・酸化防止剤：適量ｇ）精製水：残部製法：ａ）、ｂ）、ｇ）を均一に混合する。ｃ）〜ｆ）を均一に混合し、ａ）、ｂ）、ｇ）混合物に加える。（５）洗顔剤ａ）白花蛇舌草抽出物：０．１ｂ）タルク：残部ｃ）セルロース：２０．０ｄ）ミリスチン酸カリウム：３０．０ｅ）ラウリルリン酸ナトリウム：１０．０ｆ）香料：適量ｇ）防腐剤：適量製法：ａ）〜ｇ）までを混合し、よく撹拌、分散させ均一にする。本発明の白花蛇舌草抽出物と、抗酸化剤、抗炎症剤、高分子化合物および多価アルコール類から選ばれる１種以上とを有効成分として含有する美白化粧料は、高い美白効果を有するため、広く美白化粧料に応用が期待できる。白花蛇舌草抽出物のメラニン産生抑制効果を示すグラフ。白花蛇舌草抽出物を含有することを特徴とするｃ−ｋｉｔ遺伝子発現抑制剤。白花蛇舌草抽出物と抗酸化剤、抗炎症剤、高分子及び多価アルコールより選ばれる１種又は２種以上を含有することを特徴とするｃ−ｋｉｔ遺伝子発現抑制剤。白花蛇舌草抽出物と特抗酸化剤、抗炎症剤、高分子及び多価アルコールより選ばれる１種又は２種以上を含有することを特徴とする美白化粧料。 【課題】強い皮膚のメラニン産生阻害作用を有し、かつ皮膚刺激性や皮膚感作性といった安全性上の問題もない美白化粧料を得ることを課題とした。【解決手段】白花蛇舌草の植物又はその抽出物に、ｃ−ｋｉｔ発現阻害作用に起因するメラニン産生阻害作用を見出し、抗酸化剤、抗炎症剤、高分子化合物、多価アルコール類から選択される１種又は２種以上を併用することにより、美白効果が相乗的に増強され、しかも皮膚刺激性や皮膚感作性といった問題が発生しない、美白効果に優れ、しかも安全性の高い化粧料の提供を可能とした。