疾患詳細
| 完全無毛と上腿 (A) と眉毛 (B) のいくつかの丘疹. 家系C患者での完全無毛 (C) と眉毛欠損および疎な睫毛 (D) (Paller, A. S.; Varigos, G.; Metzker, A.; Bauer, R. C.; Opie, J.; Martinez-Mir, A.; Christiano, A. M.; Zlotogorski, A. : Compound heterozygous mutations in the hairless gene in atrichia with papular lesions. J. Invest. Derm. 121: 430-432, 2003) |
| %104000 Alopecia areata 1 (AA1) (Alopecia universalis; AU, included) 円形脱毛症 (全身性脱毛症) 遺伝子座：18p11.3-p11.2 遺伝形式：常染色体優性 (要約) 円形脱毛症は通常頭皮の一部または全部の毛髪が喪失する状態である 特に第1段階で頭皮の禿頭斑を生じるので斑状禿頭とも呼ばれる 1-2%では頭皮全体 (全禿頭) または全表皮 (全身性禿頭)に伸展する ●分類 大多数は頭皮の1つ, または1つ以上の丸い脱毛斑である ○びまん性円形脱毛症 (diffuse alopecia areata)：頭皮全体にびまん性に喪失する場合 ○単在性円形脱毛症 (Alopecia areata monolocularis)：1個のみ ○多在性円形脱毛症 (Alopecia areata multilocularis)：多数 ○顎髭円形脱毛症 (Alopecia areata barbae)：顎髭に限定 ○全円形脱毛症 (Alopecia areata totalis)：全ての頭髪を喪失 (まれ) ○全身性円形脱毛症 (Alopecia areata universalis)：恥毛を含む全身毛が喪失 (まれ) ●診断 臨床像による 毛髪検査 (trichoscopy) が有用 ●原因 円形脱毛症は伝染しない 遺伝が因子かもしれない →2例以上の家系調査では少なくとも4つのゲノム領域が証明されている 自己免疫疾患患者の親戚で軽度多い 環境因子 (情緒的ストレスや病原菌) と遺伝的素因の相互作用？ 白髪には生じない？ ●頻度 男女とも0.1-0.2%で生じる (症状) 【毛髪】部分的な丸いまたは卵型毛髪喪失 (円形脱毛症) 全禿頭 (alopecia totalis, 頭髪の全喪失) 全身性脱毛症 (alopecia universalis, 体毛の全喪失) 毛根周囲リンパ球浸潤 (頭皮生検) *眉毛なし *睫毛なし *髭なし 【爪】爪小孔 粗造爪 (trachyonychia, 粗い表面をもつ爪) 【その他】最も多い自己免疫疾患の1つである 自己免疫性白斑または甲状腺炎が共存することがある 禿頭は自然退縮, 慢性化またはびまん性に拡大しうる ＜その他の症状＞ 白内障 白斑 アトピー性皮膚炎 甲状腺疾患 (参照) 109100 自己免疫疾患 (ノート) ●円形脱毛症は, 遺伝的に決定される毛嚢の免疫仲介性疾患で, 推定生涯リスクは約2%である 最も多いヒト自己免疫疾患の1つである (Gilhar and Kalish, 2006) 頭髪の部分的限局性毛髪喪失から, 身体の全ての毛髪の完全欠損までのスペクトラムを示す(Gilhar and Kalish, 2006). 臨床症状 ●円形脱毛症は, 頭髪の斑状喪失が特徴で, その後全頭髪を侵す (alopecia totalis)または全身毛髪を侵しうる (alopecia universalis) (Martinez-Mir et al., 2007) 発症は突然でありえ進行は予測不能である 生涯をとおして再発しうる 円形脱毛症は, 毛嚢の組織特異的自己免疫疾患とみなされる (Martinez-Mir et al., 2007) 毛嚢は免疫特権があり, 低レベルの MHC 発現がある 円形脱毛症は, 免疫特権の破壊とその後のTリンパ球による毛嚢の破壊であると考えられている 毛髪の一夜での白髪化は, 円形脱毛症の急激な発症と考えられる →色素のある毛髪を好んで標的とし, 後に白髪のみを残すから (Goldenhersh, 1992; Barlag and Ruzicka, 1995) 円形脱毛症は患者での深い心理的衝撃をもつ ●Lubowe (1959) は, 母と娘および息子例の1家系を記載 証拠は本疾患での自己免疫メカニズムを示唆する 自己免疫疾患 (109100) を参照 ●Stankler (1979) は, 兄妹で2歳時発症を観察した その後規則的周期的は同調性悪化を示した 1回の悪化はムンプス後であった ●Hordinsky ら(1984) は, 白人の米国人家系で, 兄弟2例での全禿頭と彼らの1人の息子での円形脱毛症を発見した ●Martinez-Mir et al. (2007)は, 円形脱毛症はいくつかの証拠により複合性または多因子遺伝形質のパラダイムに適合する 集団罹患率は約2%である 双生児での一致率は55%である (Jackow et al., 1998) 重症度のガウス分布がある 患者の1度近親者に10倍のリスクがある 明らかなメンデル遺伝形式なしに家系での患者集積がある 集団遺伝学 ●van der Steen ら(1992) は, 348例の重症患者の第1度近親者の間で, 片親が7%で患者であるのを発見した 同胞間では3%が alopecia areata (AA) を発症したが, AA は子供の2%でみられた 子供の年齢を考慮に入れれ, 彼らは障害のリスクは6%に達すると推定した 彼らは発端者で観察された程度は第1度近親者での AA の頻度とタイプに影響しないと結論した ●円形脱毛は一般集団の約 0.1% で生じる (Safavi, 1992) しかし, ダウン症候群の患者の約 9% でみられる (Brown ら, 1977) 診断 ●Paller et al. (2003) は, 全身の体毛喪失となる全身性脱毛症の1つの型は, 円形脱毛症の最重症型であり, 丘疹病変を伴う脱毛症 (APL; 209500)患者での完全禿頭の乳児期発症は, 円形脱毛症の全身性脱毛型と誤診されるかもしれないと述べた 全身性脱毛症と APL の鑑別は非常に重要である →AU の多くの患者はいろんな治療に反応するが, APL 患者は数年以上の治療法に反応せず, APL の診断となるため APL はヒト 'hairless' 遺伝子 (HR; 602302)の変異が原因である Paller et al. (2003) は, APL は以前に考えられたより多く, 小さな非血縁家系でAUが予測される乳児は治療を開始する前に HR 変異を検査したほうがよいと示唆した (APL では治療に反応しないため) 先天型全身性脱毛症 (ALUNC; 203655) も, HR 遺伝子変異が原因である マッピング 18番染色体との連鎖 ● Martinez-Mir et al. (2007) は, 円形脱毛症の遺伝的基盤を明らかにするため, 米国とイスラエルで20家系102例と患者でない118例でゲノムワイド検索を行った 解析は, いくつかの異なる統計解析で, 少なくとも6, 10, 16, 18番染色体に4つの感受性座を明らかにした 追加家系での精製マッピング解析は, 18番染色体のマーカーr D18S967 (AA1)で maximum multipoint lod score = 3.93 を明らかにした → 2-point affected sib pair (ASP) lod score = 3.11 が16番染色体 (AA2; 610753)で得られた いくつかの ASP lod scores が16qで 2.00 以上であった 6p でハプロタイプを基盤とする相対危険率は2.00であった (MHC座) その他の保留されている連関 ●Valsecchi ら(1985) は, 3世代6例を発見し, 全ての患者はHLA-Aw32,B18 ハプロタイプであった ●Zlotogorski ら(1990) は, 2つのイスラエルの家系で HLA との連鎖を発見できなかった ●Galbraith と Pandey (1989) は, 免疫グロブリンκ軽鎖決定因子の Km1 アロタイプをコードする遺伝子と円形脱毛症をコードする2番染色体の遺伝子間の連鎖を示唆した 105例の対照より患者でこのアロタイプの頻度が有意に高かったことに基づく 患者集団内で検出できる血清抗体の欠損と Km1 アロタイプとの連関が観察された ●Galbraith and Pandey (1995) は, 円形脱毛症50例で tumor necrosis factor alpha (TNFA; 191160)の2つの多型を調べた 最初の2アレル性 TNFA 多型は Wilson et al. (1992)によりヒトで検出された →遺伝子のプロモーター領域 -308位での G to A 置換 より少ないアレル, A at -308 (T2と命名)は IDDM 患者で頻度増加を示すが, これはT2と連関している HLADR3 の増加による 2番目の TNF 多型は D'Alfonso and Richiardi (1994)により記載され, -238位の G-to-A transition である 円形脱毛症で, Galbraith and Pandey (1995) は, 部分型と全身型の患者間に T1/T2 表現型分布の違いを発見した 2つの系に表現型分布の有意な違いはなかった これらの結果は, 円形脱毛症の2つの型の間に遺伝的異質性を示唆し, TNFA 遺伝子がこの遺伝子がマップされる6番染色体の組織適合複合体座に密に連鎖し, 本疾患の斑状型の機序で役割をもつことを示唆した ● MX1 遺伝子産物 (147150) は, 円形脱毛症患者の病変の anagen 毛球で強く発現されるが, 正常嚢では強くない Tazi-Ahnini et al. (2000) は, 円形脱毛症の機序での MX1 の関与の可能性を調べるため, MX1 のエクソン/イントロン構造を定義し, 多型マーカーの conformation-sensitive gel electrophoresis によりエクソンとイントロンをスクリーニングした 彼らは, イントロン６に4つの SNPを発見した これらの多型は, 147 bp 内に集中してあり, 強い連鎖不平衡を示した 円形脱毛症165例と対照510例での MX1(+9959) 多型の症例対照連関研究で, 彼らは本疾患とイントロン6マーカーとの有意な連関を発見した 連関は, 部分円形脱毛症 (軽症型)と早期発症でより強かった ●Petukhova et al. (2010) は, 1,054例と対照 3,278例でゲノムワイド連関研究を行い, 139のSNPが円形脱毛症と有意に連関することを証明した (p = 2.5 x 10(-7) または以下) これらの連関は調節性T細胞の活性化と増殖を調節するいくつかの遺伝子を含むゲノム領域にあった → cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA4; 123890) の rs1024161, P = 3.55 x 10(-13), 尤度 1.44, 95% confidence interval 1.3-1.59 IL2/IL21 (147680/605384); IL2 receptor A (IL2RA; 147730); EOS (606239); および HLA 領域 Petukhova et al. (2010) はまた, 毛嚢自体に発現する遺伝子を含む領域にも連関の証拠を発見した (PRDX5, 606583 や STX17, 604204) 強い連関をもつ領域が 6q25.1 の ULBP 遺伝子内にみられる →それ以前は自己免疫疾患への関与が示されていない natural killer cell receptor NKG2D (611817) のリガンドをコードする 疾患機序での ULBP3 (605699) の役割を追跡するため, 円形脱毛症患者の病変頭皮でのその発現が, 疾患活性時の毛嚢皮膚鞘で著明にアップレギュレーションされていることを示した Petukhova et al. (2010) は, 彼らの研究は円形脱毛症の機序では先天性と後天性免疫の両方が関与するという証拠を提供し, 本疾患の遺伝的基盤を定義するための助けとなり, 機序を自己免疫疾患の共通する径路内に置き, 自己免疫の引きがねに, ULBP リガンドのアップレギュレーションという新しい疾患機序が関与すると結論した 動物モデル ●C3H/HeJ マウスは, ヒトの成人発症円形脱毛症に類似する疾患を成人で自然に発症する同系交配種である ●Sundberg et al. (2004) は, マウスの 8, 9, 15, および 17番染色体に4つの遺伝的感受性を証明した →17番染色体座は HLA 相同遺伝子に相当する (文献) (1) Van Scott EJ: Morphologic changes in pilosebacesous units and agnaen hairs in alopecia areata. J Invest Derm 31: 35-43, 1958 (2) Lubowe II: The clinical aspects of alopecia areata, totalis, and universalis. Ann NY Acad Sci 83: 458-462, 1959 (3) Muller SA et al. Alopecia areata: an evaluation of 736 patients. Arch Derm 88: 290-297, 1963 (4) Muller SA: Alopecia syndromes of genetic significance. J Invest Derm 60: 475-492, 1973 (5) Brown, A. C.; Olkowski, Z. L.; McLaren, J. R.; Kutner, M. H. : Alopecia areata and vitiligo associated with Down's syndrome. (Letter) Arch. Derm. 113: 1296 only, 1977 (6) Happle R, Ecchternach-Happle E: Dinitrochlorobenzene therapy for alopecia areata. Arch Derm 114: 1629-1631, 1978 (7) Stankler L: Synchronous alopecia areata in two siblings: a possible viral aetiology. Lancet I: 1303-1304, 1979 (8) Hordinsky MK et al. Familial alopecia areata: HLA antigens and autoantibody formation in an American family. Arch Derm 120: 464-468, 1984 (9) Valsecchi R et al. Familial alopecia areata--genetic susceptibility or coincidence?. Acta Derm Venerol. 65: 175-177, 1985 (10) Gilhar A et al. Hair growth in scalp grafts from patients with alopecia areata and alopecia universalirs grafted onto nude mice. Arch Derm 123: 44-50, 1987 (11) Galbraith GMP, Pandey JP: Km1 allotype association with one subgroup of alopecia areata. Am J Hum Genet 44: 426-428, 1989 (12) Zlotogorski A et al. Familial alopecia areata: no linkage with HLA. Tissue Antigens 35: 40-41, 1990 (13) Goldenhersh, M. A. : Rapid whitening of the hair first reported in the Talmud: possible mechanisms of this intriguing phenomenon. Am. J. Derm. 14: 367-368, 1992 (14) Safavi, K. : Prevalence of alopecia areata in the First National Health and Nutrition Examination Survey. (Letter) Arch. Derm. 128: 702 only, 1992 (15) van der Steen P et al. 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Derm. 38: 418-425, 1998 (21) Tazi-Ahnini R et al. Structure and polymorphism of the human gene for the interferon-induced p78 protein (MX1): evidence of association with alopecia areata in the Down syndrome region. Hum. Genet. 106: 639-645, 2000 (22) Paller, A. S.; Varigos, G.; Metzker, A.; Bauer, R. C.; Opie, J.; Martinez-Mir, A.; Christiano, A. M.; Zlotogorski, A. : Compound heterozygous mutations in the hairless gene in atrichia with papular lesions. J. Invest. Derm. 121: 430-432, 2003 (23) Sundberg, J. P.; Silva, K. A.; Li, R.; Cox, G. A.; King, L. E. : Adult-onset alopecia areata is a complex polygenic trait in the C3H/HeJ mouse model. J. Invest. Derm. 123: 294-297, 2004 (24) Gilhar, A.; Kalish, R. S. : Alopecia areata: a tissue specific autoimmune disease of hair follicle. Autoimmun. Rev. 5: 64-69, 2006 (25) Martinez-Mir, A.; Zlotogorski, A.; Gordon, D.; Petukhova, L.; Mo, J.; Gilliam, T. C.; Londono, D.; Haynes, C.; Ott, J.; Hordinsky, M.; Nanova, K.; Norris, D.; Price, V.; Duvic, M.; Christiano, A. M. : Genomewide scan for linkage reveals evidence of several susceptibility loci for alopecia areata. Am. J. Hum. Genet. 80: 316-328, 2007 (26) Petukhova, L., Duvic, M., Hordinsky, M., Norris, D., Price, V., Shimomura, Y., Kim, H., Singh, P., Lee, A., Chen, W. V., Meyer, K. C., Paus, R., Jahoda, C. A. B., Amos, C. I., Gregersen, P. K., Christiano, A. M. Genome-wide association study in alopecia areata implicates both innate and adaptive immunity. Nature 466: 113-117, 2010 2010/10/05 2012/09/06 2015/03/26 ノート改訂 |