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高梨 仁志掛川 寿夫 JP 4932865 特許公報(B2) 20120224 2009054462 20090309 イソリクイリチゲニンの持続可能な可溶化および均一分散化 株式会社イーエスティージャパン 506242588 国立大学法人 香川大学 304028346 蔵田 昌俊 100108855 河野 哲 100091351 中村 誠 100088683 福原 淑弘 100109830 峰 隆司 100075672 白根 俊郎 100095441 村松 貞男 100084618 野河 信久 100103034 幸長 保次郎 100119976 河野 直樹 100153051 砂川 克 100140176 風間 鉄也 100100952 勝村 紘 100101812 河井 将次 100070437 佐藤 立志 100124394 岡田 貴志 100112807 堀内 美保子 100111073 竹内 将訓 100134290 市原 卓三 100127144 山下 元 100141933 高梨 仁志 掛川 寿夫 20120516 A61K 8/34 20060101AFI20120419BHJP A61K 8/67 20060101ALI20120419BHJP A61K 8/60 20060101ALI20120419BHJP A61K 9/08 20060101ALI20120419BHJP A61K 9/107 20060101ALI20120419BHJP A61K 31/05 20060101ALI20120419BHJP A61K 47/22 20060101ALI20120419BHJP A61K 47/26 20060101ALI20120419BHJP A61Q 19/00 20060101ALI20120419BHJP A61P 17/16 20060101ALI20120419BHJP A61P 17/18 20060101ALI20120419BHJP JPA61K8/34A61K8/67A61K8/60A61K9/08A61K9/107A61K31/05A61K47/22A61K47/26A61Q19/00A61P17/16A61P17/18 Ａ６１Ｋ ８／３４ Ａ６１Ｋ ８／６０ Ａ６１Ｋ ８／６７ Ａ６１Ｋ ９／０８ Ａ６１Ｋ ９／１０７ Ａ６１Ｋ ３１／０５ Ａ６１Ｋ ４７／２２ Ａ６１Ｋ ４７／２６ Ａ６１Ｐ １７／１６ Ａ６１Ｐ １７／１８ Ａ６１Ｐ ３７／０８ Ａ６１Ｐ ３９／０６ Ａ６１Ｐ ４３／００ Ａ６１Ｑ １９／００ ＣＡ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ） ＪＳＴＰｌｕｓ（ＪＤｒｅａｍＩＩ） 特開平０６−３２１７６４（ＪＰ，Ａ） 特開２００３−０１２４９２（ＪＰ，Ａ） 化粧品ハンドブック，日本，日光ケミカルズ株式会社，１９９６年１１月 １日，第８４−９０頁、第４４３−４４８頁 8 2010208960 20100924 11 20090313 八次 大二朗 本発明は、水に難溶性のイソリクイリチゲニンを水性基剤に可溶化および均一分散化した製剤およびその製造方法に関する。 一般に、医薬品および化粧品が製品化された場合、製造ロット毎に数年間の保管が義務付けられており、その保管期間において有効成分の分離析出などの視覚的変化があってはならない。そのため、医薬品や化粧品の製造においては、水に溶け難い物質を水性基剤に可溶化し均一分散するために界面活性剤が添加されてきた。しかし、界面活性剤は皮膚への刺激性や毒性などが確認されているため、現在では界面活性剤を医薬品および化粧品に添加しない傾向にある。 そこで、界面活性剤を使用する以外の方法で、水に難溶性の物質の水性基剤に対する溶解性を高める工夫がなされてきた。例えば、以下の特許文献１には、水に難溶性のポリフェノールをリン酸化すると水溶性が増大することが記載されている。これは、比較的極性のあるリン酸基を分子に結合させることにより分子全体の極性が増大し、結果として水への溶解性が高まるためであると考えられる。 ポリフェノールは多種多様の生理活性を示し、皮膚の治療用の局所製剤として広範に使用されている。しかし、上述したようにポリフェノールの水酸基をリン酸化した場合、その医薬品または化粧品における有効成分としての効能が消失してしまう可能性が高いという問題点を有する。ポリフェノールのリン酸化により、水溶性が増大する一方、イオン性が高くなり、細胞および組織への浸透性が低下するためである。 従って、水に難溶性の有効成分について、効能を維持したまま水溶性を高める新規の方法が求められている。また、長期間保存した場合であっても、有効成分の分離析出等の視覚的変化が生じない製剤であることが必要とされる。特開２００７−２７７２１２号公報 本発明の目的は、水に難溶性のイソリクイリチゲニンを水性基剤に可溶化および均一分散化することにある。 本発明の第１側面によると、（ａ）イソリクイリチゲニン、（ｂ）トコフェロール、（ｃ）シチジン、および（ｄ）保湿成分および水を含有する水性基剤を含んでなる化粧品または医薬品製剤であって、前記保湿成分は、前記水性基剤に対して５重量％以上２０重量％未満の量で含まれる製剤が提供される。 本発明の第２側面によると、５重量％以上２０重量％未満の保湿成分および水を含有する水性基剤にシチジンを溶解し、シチジン含有水性基剤を得る工程と、有機溶媒に溶解したイソリクイリチゲニンおよびトコフェロールを前記シチジン含有水性基剤に添加する工程とを含んでなる、イソリクイリチゲニンを含有する化粧品または医薬品製剤の製造方法が提供される。 本発明の第３側面によると、水性基剤にシチジンを溶解することを特徴とする、水性基剤に対するイソリクイリチゲニンの溶解性を向上させる方法が提供される。 本発明の第４側面によると、イソリクイリチゲニンと共にトコフェロールを添加することを特徴とする、水性基剤に対するイソリクイリチゲニンの分散性を向上させる方法が提供される。 本発明によると、水に難溶性のイソリクイリチゲニンを水性基剤に可溶化および均一分散化することが可能となる。実施例１の結果を示す図。実施例２の結果を示す図。実施例３の結果を示す図。実施例４の結果を示す図。実施例５の結果を示す図。比較例１の結果を示す図。比較例２の結果を示す図。比較例３の結果を示す図。比較例４の結果を示す図。比較例５の結果を示す図。 本発明の有効成分であるイソリクイリチゲニンは、甘草に含まれる成分であり、抗アレルギー作用、抗酸化作用、フリーラジカル消去作用、ヒアルロン酸分解酵素（ヒアルロニダーゼ）阻害作用等を有する。医薬品および化粧品中に含有させることでこれら作用に基づく効果が期待できるが、イソリクイリチゲニンは水に難溶性であるため、水性基剤を用いて製剤化することが困難であった。本発明は、水に難溶性のイソリクイリチゲニンを水性基剤に可溶化および均一分散化するために、製剤中にトコフェロールおよび／またはシチジンを添加したことを特徴とする。 本発明で使用する水性基剤は、保湿成分および水を含有することを特徴とする。医薬品および化粧品の基剤として水性基剤を選択する場合、皮膚にしっとり感を付与することを目的とするのが一般的である。前記保湿成分としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブチレングリコール等が使用されてよい。その他の成分として、医薬品および化粧品の分野で通常使用される成分が前記水性基剤に含まれてもよい。 前記保湿成分は、油性成分と水との相溶性を高める性質も有する。従って、これら保湿成分の含有量が多い基剤ほど、イソリクイリチゲニンは溶解しやすくなる。しかし、前記保湿成分は、含有量が多すぎるとべたつくという問題が生じる。基剤に対する前記保湿成分の量が２０重量％以上になると、使用感に問題を生じることが多い。そこで、本発明者らは、油性成分と水との相溶性を高める性質を有する保湿成分の量が２０重量％未満である水性基剤に対しても、イソリクイリチゲニンを長期間安定に可溶化および均一分散化できる方法を見出した。 本発明の１つの実施形態によると、（ａ）イソリクイリチゲニン、（ｂ）トコフェロール、（ｃ）シチジン、および（ｄ）保湿成分および水を含有する水性基剤を含んでなる化粧品または医薬品製剤が提供される。 本発明のもう１つの実施形態によると、水性基剤にシチジンを溶解させてシチジン含有基剤を調製する工程と、有機溶媒に溶解したイソリクイリチゲニンおよびトコフェロールを前記シチジン含有基剤に添加する工程とを含んでなる、イソリクイリチゲニンを含有する化粧品または医薬品製剤の製造方法が提供される。 前記保湿成分は、水性基剤に対して５重量％以上２０重量％未満の量で含まれることを特徴とする。 シチジンを予め水性基剤に添加しておくことにより、イソリクイリチゲニンの水性基剤に対する溶解性を高めることができる。これは、シチジンが水に対して可溶性であり、シチジンを水に溶解することにより水の疎水性が高くなるため、結果としてイソリクイリチゲニンの溶解性が高まることによると考えられる。シチジンの添加量は、製剤に対して１〜１０００ｍＭであることが好ましい。 一方、トコフェロールは、イソリクイリチゲニンと共に予め有機溶媒に溶解した後、水性基剤に配合される。エタノール等の有機溶媒は、配合後すぐに水に分散し拡散するため、トコフェロールを添加しない場合は、水に難溶性のイソリクイリチゲニンがすぐに固体として析出してしまう。それに対して、トコフェロールを添加した場合は、油状液体のトコフェロールに溶け込んだ形でイソリクイリチゲニンを水性基剤に配合することができる。その結果として、水性基剤に対するイソリクイリチゲニンの均一分散化を達成することができると考えられる。本発明においては、α−トコフェロール、β−トコフェロール等のいずれの種類のトコフェロールも使用することが可能である。トコフェロールの添加量は、製剤に対して０．１〜１００ｍＭであることが好ましい。 イソリクイリチゲニンおよびトコフェロールを予め溶解する有機溶媒としては、医薬品および化粧品材料として通常使用される有機溶媒を使用することができる。例えば、エタノール、フェノキシエタノール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。 イソリクイリチゲニンは、０．０１ｍＭ以上で薬効を発現することが既知である。従って、本発明の製剤中に含まれるイソリクイリチゲニンの量は、０．０１ｍＭ以上であり、好ましくは０．０１ｍＭ〜０．５ｍＭである。 本発明の化粧品または医薬品製剤は、皮膚外用剤の形態で使用される。皮膚外用剤の例としては、これらに限定されないが、化粧水、美容液、乳液、パック、洗浄料等のスキンケア化粧料、軟膏、外用液剤、クリーム剤等の外用医薬品が挙げられる。また、製剤の形態に応じ、他の任意成分として皮膚外用剤に通常用いられる成分を配合することができる。 上述したように、トコフェロールは、水性基剤に対するイソリクイリチゲニンの分散性を向上させる効果を有する。また、シチジンは、水性基剤に対するイソリクイリチゲニンの溶解性を向上させる効果を有する。従って、トコフェロールおよびシチジンを添加することにより、イソリクイリチゲニンの分散性および溶解性の両方が向上し、長期間安定な水中油型（ｏ／ｗ）製剤を調製することが可能となる。 また、以下の実施例においても示すように、トコフェロールのみの添加またはシチジンのみの添加によっても、水性基剤に対するイソリクイリチゲニンの分散性または溶解性を向上させることができる。 実施例１ ブチレングリコール（ＢＧ）とポリエチレングリコール（ＰＧ）をそれぞれ５重量％ずつ含有する水にシチジン（５０ｍＭ）を溶解させた後、エタノールに溶解したイソリクイリチゲニン（０．５ｍＭ）およびトコフェロール（５ｍＭ）を加えて混合した（シチジン、リチゲニン、およびトコフェロールの濃度は、それぞれ、製剤全体に対する濃度である）。 得られた混合物を３ヶ月間放置した後の写真を図１に示す。イソリクイリチゲニンの分散性および溶解性の両方が向上し、固体のイソリクイリチゲニンは析出しなかった。従って、長期間安定な水中油型（ｏ／ｗ）製剤を調製できたと言える。 実施例２ ブチレングリコール（ＢＧ）とポリエチレングリコール（ＰＧ）をそれぞれ５重量％ずつ含有する水に、エタノールに溶解したイソリクイリチゲニン（０．５ｍＭ）およびトコフェロール（５ｍＭ）を加えて混合した。 得られた混合物を３ヶ月間放置した後の写真を図２に示す。図に示すように、固体のイソリクイリチゲニンは析出しなかった。イソリクイリチゲニンがトコフェロール粒子中に溶け込むことにより、イソリクイリチゲニンの分散性が向上したためと考えられる。しかし、上部にわずかに浮遊物が見られる。従って、分散性の向上は認められるが、長期間安定な水中油型（ｏ／ｗ）製剤とするには至らなかった。 実施例３ ブチレングリコール（ＢＧ）とポリエチレングリコール（ＰＧ）をそれぞれ５重量％ずつ含有する水にシチジン（５０ｍＭ）を溶解した後、エタノールに溶解したイソリクイリチゲニン（０．５ｍＭ）を加えて混合した。 得られた混合物を３ヶ月間放置した後の写真を図３に示す。固体のイソリクイリチゲニンが析出したが、シチジンを加えない場合の比較例の結果と比べて軽度であった。基剤にシチジンを添加することにより、イソリクイリチゲニンの溶解性が向上したためであると考えられる。従って、長期間安定な水中油型（ｏ／ｗ）製剤とするには至らないが、溶解性の向上は認められた。 実施例４ ５重量％のポリエチレングリコール（ＰＧ）を含有するセルマーレ（成分：精製水、１，３−ブチレングリコール、濃グリセリン、コメヌカスフィンゴ糖脂質、アロエエキス、ムコ多糖体液、水溶性コラーゲン液、水素添加卵黄レシチン、カルボキシビニルポリマー、卵黄リゾホスファチジルコリン、水酸化カリウム、フェノキシエタノール；（株）イーエスティージャパン社製）に、エタノールに溶解したイソリクイリチゲニン（０．５ｍＭ）およびトコフェロール（５ｍＭ）を加えて混合した。得られた混合物を３ヶ月間放置した後の写真を図４に示す。イソリクイリチゲニンの析出は見られず、長期間安定な水中油型（ｏ／ｗ）製剤を調製できた。 実施例５ ５重量％のポリエチレングリコール（ＰＧ）を含有するセルマーレにシチジン（５０ｍＭ）を溶解した後、エタノールに溶解したイソリクイリチゲニン（０．５ｍＭ）およびトコフェロール（５ｍＭ）を加えて混合した。得られた混合物を３ヶ月間放置した後の写真を図５に示す。イソリクイリチゲニンの析出は見られず、長期間安定な水中油型（ｏ／ｗ）製剤を調製できた。 比較例１ ２０重量％のポリエチレングリコール（ＰＧ）を含有する水に、エタノールに溶解したイソリクイリチゲニン（０．５ｍＭ）を加えて混合した。得られた混合物を３ヶ月間放置した後の写真を図６に示す。油性成分と水との相溶性を高める性質を有するＰＧの量が多い場合、シチジンおよび／またはトコフェロールを添加しなくてもイソリクイリチゲニンは完全に可溶化した。 比較例２ １５重量％のポリエチレングリコール（ＰＧ）を含有する水に、エタノールに溶解したイソリクイリチゲニン（０．５ｍＭ）を加えて混合した。得られた混合物を３ヶ月間放置した後の写真を図７に示す。イソリクイリチゲニンの一部が析出したため、長期間安定な製剤とすることはできないと言える。 比較例３ １０重量％のポリエチレングリコール（ＰＧ）を含有する水に、エタノールに溶解したイソリクイリチゲニン（０．５ｍＭ）を加えて混合した。得られた混合物を３ヶ月間放置した後の写真を図８に示す。イソリクイリチゲニンの一部が析出し、沈殿した。従って、長期間安定な製剤とすることはできないと言える。 比較例４ ブチレングリコール（ＢＧ）とポリエチレングリコール（ＰＧ）をそれぞれ５重量％ずつ含有する水に、エタノールに溶解したイソリクイリチゲニン（０．５ｍＭ）を加えて混合した。得られた混合物を３ヶ月間放置した後の写真を図９に示す。イソリクイリチゲニンの一部が析出し、沈殿した。従って、長期間安定な製剤とすることはできないと言える。 比較例５ ５重量％のポリエチレングリコール（ＰＧ）を含有するセルマーレに、エタノールに溶解したイソリクイリチゲニン（０．５ｍＭ）を加えて混合した。得られた混合物を３ヶ月間放置した後の写真を図１０に示す。イソリクイリチゲニンの一部が析出したため、長期間安定な製剤とすることはできないと言える。 上記実施例および比較例から分かるように、トコフェロールおよび／またはシチジンを添加することにより、保湿成分であるポリエチレングリコールまたはブチレングリコールの量を減少させても長期間安定な製剤を調製することが可能になる。 以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。［１］ （ａ）イソリクイリチゲニン、 （ｂ）トコフェロール、 （ｃ）シチジン、および （ｄ）保湿成分および水を含有する水性基剤 を含んでなる化粧品または医薬品製剤であって、前記保湿成分は、前記水性基剤に対して５重量％以上２０重量％未満の量で含まれる製剤。[２] 前記製剤中に含まれるイソリクイリチゲニンの濃度は０．０１〜０．５ｍＭである、[１]に記載の製剤。[３] 前記製剤中に含まれるトコフェロールの濃度は０．１〜１００ｍＭである、[１]または[２]に記載の製剤。[４] 前記製剤中に含まれるシチジンの濃度は１〜１０００ｍＭである、[１]〜[３]のいずれか１に記載の製剤。[５] ５〜２０重量％の保湿成分および水を含有する水性基剤にシチジンを溶解し、シチジン含有水性基剤を得る工程と、 有機溶媒に溶解したイソリクイリチゲニンおよびトコフェロールを前記シチジン含有水性基剤に添加する工程とを含んでなる、イソリクイリチゲニンを含有する化粧品または医薬品製剤の製造方法。[６] 前記製剤中に含まれるイソリクイリチゲニンの濃度は０．０１〜０．５ｍＭである、[５]に記載の方法。[７] 水性基剤にシチジンを溶解することを特徴とする、水性基剤に対するイソリクイリチゲニンの溶解性を向上させる方法。[８] イソリクイリチゲニンと共にトコフェロールを添加することを特徴とする、水性基剤に対するイソリクイリチゲニンの分散性を向上させる方法。 （ａ）イソリクイリチゲニン、 （ｂ）トコフェロール、 （ｃ）シチジン、および （ｄ）ブチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される１つ以上の保湿成分と水を含有する水性基剤 を含んでなる化粧品または医薬品製剤であって、前記保湿成分は、前記水性基剤に対して５重量％以上２０重量％未満の量で含まれる製剤。 前記製剤中に含まれるイソリクイリチゲニンの濃度は０．０１〜０．５ｍＭである、請求項１に記載の製剤。 前記製剤中に含まれるトコフェロールの濃度は０．１〜１００ｍＭである、請求項１または２に記載の製剤。 前記製剤中に含まれるシチジンの濃度は１〜１０００ｍＭである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。 ５〜２０重量％の量で含まれるブチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される１つ以上の保湿成分と水を含有する水性基剤にシチジンを溶解し、シチジン含有水性基剤を得る工程と、 有機溶媒に溶解したイソリクイリチゲニンおよびトコフェロールを前記シチジン含有水性基剤に添加する工程とを含んでなる、イソリクイリチゲニンを含有する化粧品または医薬品製剤の製造方法。 前記製剤中に含まれるイソリクイリチゲニンの濃度は０．０１〜０．５ｍＭである、請求項５に記載の方法。 水性基剤にシチジンを溶解することを特徴とする、水性基剤に対するイソリクイリチゲニンの溶解性を向上させる方法。 イソリクイリチゲニンと共にトコフェロールを添加することを特徴とする、水性基剤に対するイソリクイリチゲニンの分散性を向上させる方法。