網状肢端色素沈着症治療剤

• 特願2014-095916 (2014.5.7) JP

• 河野 通浩
• 秋山 真志

• 国立大学法人名古屋大学

網状肢端色素沈着症（ｒｅｔｉｃｕｌａｔｅ ａｃｒｏｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｋｉｔａｍｕｒａ：ＲＡＫ）は、手足を中心に点状から網目状に色素沈着する遺伝性色素異常症の一種である。１９４３年に北村らによって初めて報告された。当初は日本での報告が主であったが、徐々に国内外で報告されるようになった。
ＲＡＫは、幼少時から手足、腕、もも、首にかけて網目状の皮膚のシミができ、広がっていく病気である。患者の７割ほどが２０歳までに発症し、徐々に肘膝や首にも広がっていく。中年になるまで拡大し、その後ようやく拡大は止まる。そのほか掌蹠の点状の陥凹も見られる。病理組織学的には、色素班部は表皮突起が延長して、その先端に色素沈着が認められる。炎症細胞の浸潤はわずかである。
このＲＡＫの有効な治療法は、残念ながら未だ確立されておらず、該治療法ないし治療薬が望まれている。

このＲＡＫは常染色体優性遺伝形式を示すことは以前から分かっていた。最近になって、本発明者らがその遺伝子変異が蛋白分解酵素ＡＤＡＭ１０であることを突き止めた（例えば、非特許文献１参照）。
ＡＤＡＭ１０は、細胞表面に存在するディスインテグリンとメタロプロテアーゼドメインを有するＡＤＡＭファミリーに属する蛋白質の一つであり、様々な膜蛋白質の細胞外ドメインの一部を切断することにより、切断を受けた蛋白質の働きを活性化させたり、抑制させたりする働きを持つ。
ＡＤＡＭ１０の遺伝子番号は、米国国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）によれば、ＮＭ＿００１１１０．２であり、Ｅｎｓｅｍｂｌによれば、ＥＮＳＴ０００００２６０４０８である。
なお、自然発生したヘテロ接合性ＡＤＡＭ１０領域の大規模ゲノムＤＮＡを全身性に欠損したヘアレスマウスは、体幹四肢にＲＡＫの色素斑に類似した小色素斑が散在することが知られている（非特許文献３参照）。

レチノイドは、レチノイン酸受容体又はレチノイドＸ受容体に結合してレチノイン酸活性を有する一群の化合物である。その代表例として、ビタミンＡを挙げることができる。レチノイドが結合したレチノイン酸受容体やレチノイドＸ受容体は、正常細胞及び腫瘍細胞の増殖や分化を制御する転写因子として機能する。
現在、レチノイドは、主に外用剤ないし内服剤として、にきびやしわなどの皮膚科治療薬として広く使用されている。また、急性全骨髄性白血病の治療薬としても使用されている。
このレチノイドの一つであるアシトレチンが神経芽細胞腫細胞においてＡＤＡＭ１０の発現を上昇させたとの報告がある（非特許文献２参照）。しかしながら、このようなレチノイドが皮膚細胞においてもＡＤＡＭ１０の発現を上昇させるかどうかについては不明である。ましてやレチノイドが、ＲＡＫの治療薬として有効かどうかについては全く明らかでない。

本発明は、網状肢端色素沈着症治療剤又はその予防剤、及びその薬剤スクリーニングなどに用いることができる病態モデル動物に関するものである。

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