コレステロールおよび脂質の輸送を調査している研究者のチームはボディが 「悪い」コレステロール (LDL) および増加の 「よい」コレステロール (HDL) のセルをどのようにの除くか支配的な仮説の深刻な疑いを投げる実験を行いました。
コレステロールの新陳代謝は LDL のコレステロールまたは総コレステロールのハイレベルが心臓病の重要な危険にすべてのアメリカ人の半分について置くので強い調査の領域です。
チームはロバート A. Schlegel Penn State およびパトリックウィリアムソン、教授アムハーストの大学の生物学のエドワード S. Harkness の生物化学そして分子生物学の教授によって、導かれました。 Schlegel、ウィリアムソンおよび同僚によるペーパーは水曜日、オンラインジャーナル PLoS 1 の 2007 年 8 月 15 日に、出版されます。
ABCA1 と呼出される蛋白質は 「よい」コレステロールを作り出すために重大です: この蛋白質農産物のための遺伝子に HDL、その結果欠けていない患者は心臓発作に、若年時に苦しみ。 重要な質問は HDL を作り出すためにとても重要の ABCA1 がすることです
最も普及した仮説はジョヴァンナ Chimini、フランスの中心の d'Immunologie マルセーユLuminy の実験室のグループのリーダー、および同僚によって 2000 年に置かれました。 彼らは ABCA1 酵素がセルの内部からの phosphatidylserine と呼出されるリン脂質の転送の (PS)大きな役割を担うことを提案しました -- それが普通集中されるところ -- セルの GAIMEN への細胞膜を渡って。 これは余分な脂質およびコレステロールがボディから除去されるメカニズムの重大な第一歩です。 通常の状態で、第 2 重要なステップがあります。 PS 後でセル表面、リン脂質に表現され、 HDL のコレステロールの粒子を生成するために余分なコレステロールは循環蛋白質、 apoA1 にロードすることができます。 HDL のコレステロールは排泄物または破壊のための腸にダンプされるレバーに血のストリームを通して脂質を運びます。
セルの表面の PS の表現は 2 つの方法の 1 つで達成されるかもしれません。 最初に、セルに PS を運ぶ酵素 -- aminophospholipid の translocase -- セル表面の PS の受動の集結を引き起すことは ABCA1 によって禁じられるか、または妨げられるかもしれません。 また、 ABCA1 は apoA1 にリン脂質そしてコレステロールをロードすることを可能にする細胞膜の中のそしての外に同量になるまで作動するかもしれませんし、実際に酵素、 PS および他のリン脂質が再配布します scramblase ではないかもしれません。
プログラムされた細胞死 (大食細胞に信号を送るように apoptosis) の間に、 PS はまた apoptotic セルの表面にデッドセルをきれいにすることを来るように表現されます。 大食細胞および apoptotic セルは両方普通働くためにこのメカニズムのための彼らの表面の PS を表現しなければなりません。 従って、 Chimini はまた ABCA1 が apoptosis および大食細胞の作業にかかわる分子機械装置の部品であるかもしれませんことを提案しました。
Penn 州アムハーストのチームは ABCA1 酵素がリン脂質の transmembrane の輸送に実行中にかかわる行いましたりまたはリン脂質を運ぶ別の酵素を調整しますかどうか定めるために複雑な一連の実験を。 彼らはまた apoptosis および大食細胞の作業に於いての ABCA1 酵素の役割を検査しました。
調査の主要部分は ABCA1 遺伝子に欠けているまれな遺伝病、タンジールの病気の被害者からのセルを使用していました。 比較のために、チームはまた ABCA1 のための遺伝子がノックアウトされた実験マウスからのセルを調査しました。
正常なセルの膜を渡るさまざまなリン脂質の動きの厳しい測定はセルへのリン脂質の輸送のレートが ABCA1 遺伝子および対応する酵素の存在か不在によって影響されないことを示しました。 タンジールのセルまたはノックアウトマウスセルとの同じような実験は同じ結果を生みました。 「これは私達を示しました」、 ABCA1 酵素は細胞膜を渡るリン脂質の輸送に」。通常の状態でかかわりませんでしたこと Schlegel を言います、 「
チームはそれから scramblase が実験室のあるセルでカルシウムイオンことをの集中を高めることによって作動することができるという事実を利用しました。 このアクティブ化のメカニズムは赤血球、血小板、リンパ球および大食細胞で最もよくはたらき、繊維芽細胞または上皮細胞の測定可能なレベルで働きません。 カルシウムイオンによって作動するセルでは ABCA1 の存在も不在もリン脂質の輸送を変更しません。 カルシウムイオンの追加によって作動することができないセルでは ABCA1 を追加することはまたアクティブ化を誘導しません。 チームがタンジールの個人またはノックアウトマウスからのセルを使用したかどうか実験に同じ結果があります。 これらの結果は ABCA1 が scramblase のためにコードしないし、アクティブ化に必要とならないことを強く提案します。
それから apoptosis の ABC1 の機能に回るチーム。 ABCA1 によって apoptosis の間にだけ細胞膜を渡るリン脂質の輸送が引き起こすか、または作動しましたか。 「私達は」、言います Schlegel を ABCA1 の付加か削除が apoptotic セルでセル表面への PS の動きに対する効果をもたらしたことを示すことができませんでした。 「私達は ABCA1 酵素が PS のまたは apoptotic セルの輸送に」。通常の状態で影響を及ぼさないことを結論を出します
第 3 可能性はセル表面の PS の表現を引き起こすために ABCA1 により大食細胞でだけ作用したことでした。 追加実験はこの提案を論駁しましたも。 ABCA1 の不在は大食細胞が彼らの表面の PS を表現することを防ぎませんでした。 更に、レートが大食細胞認識し、巻き込んだターゲット apoptotic セルは ABCA1 がに大食細胞あったかどうか一定している残りました。
「この作業実際にコレステロールの新陳代謝の機械工の私達の理解を」、は気づきます Schlegel に変更します。 「私達は ABCA1enzyme がセルの GAIMEN への細胞膜を渡る PS の動きに触媒作用を及ぼすことものは何でも普及した仮説をサポートすると証拠が見つけることができません。 けれどもタンジールの患者およびノックアウトマウスがティッシュの LDL の深刻な集結を経験するので、私達は ABCA1 がコレステロールの新陳代謝の重要な役割を担うことを認知しています。 ABCA1 はプロセスの第一歩に影響を及ぼすこと私達の実験結果のどれも仮説に一貫していなかったので -- セル表面へのリン脂質の輸送 -- 私達はリン脂質が apoA1 に」。ロードされるとき ABCA1 が第 2 ステップで動作しなければならないと考えます