EGFR遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌

通常、成人にはゲフィチニブとして250mgを1日1回、経口投与する。

急性肺障害、特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性肺炎またはこれらの疾患の既往歴のある患者［間質性肺炎が増悪し、致死的となる症例が報告されている。］

全身状態の悪い患者［全身状態の悪化とともに急性肺障害、間質性肺炎の発現率及び死亡率が上昇する傾向がある。］

肝機能障害のある患者［本剤投与中に肝機能検査値の上昇がみられている（「副作用」の項参照）。また、本剤の血中濃度の上昇がみられるとの報告がある（「薬物動態」の項参照）。］

急性肺障害、間質性肺炎等の重篤な副作用が起こることがあり、致命的な経過をたどることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸状態、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、定期的に胸部X線検査を行うこと。また、必要に応じて胸部CT検査、動脈血酸素分圧（PaO2）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（A-aDO2）、肺拡散能力（DLco）などの検査を行い、急性肺障害、間質性肺炎等が疑われた場合には、直ちに本剤による治療を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと。

本剤を投与するにあたっては、本剤の副作用について患者に十分に説明するとともに、臨床症状（息切れ、呼吸困難、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、これらが発現した場合には、速やかに医療機関を受診するように患者を指導すること。

AST（GOT）、ALT（GPT）等の肝機能検査値の上昇があらわれることがあるので、本剤投与中は1〜2ヵ月に1回、あるいは患者の状態に応じて肝機能検査を実施することが望ましい。また、重度の肝機能検査値変動がみられた場合には投与の中止を考慮すること。

下痢及び皮膚の副作用があらわれた場合には、患者の状態に応じて休薬あるいは対症療法を施すなど適切な処置を行うこと。

無酸症など著しい低胃酸状態が持続する状態では、本剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある。（「相互作用」及び「有効成分に関する理化学的知見」の項参照）

臨床試験において無力症が報告されているので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意するよう指導すること。

非臨床試験において本剤によるQT延長の可能性が示唆されていることから、必要に応じて心電図検査を実施すること。（「その他の注意」の項参照）

相互作用序文

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

併用注意

副作用発現状況の概要

重大な副作用及び副作用用語

その他の副作用

本剤の臨床試験成績から、65歳以上と65歳未満で血漿中濃度及び副作用発現率並びにその程度に差はみられていない。しかし、一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。やむを得ず投与する場合は、本剤投与によるリスクについて患者に十分説明すること。［妊婦及び授乳婦における使用経験はない。動物実験で胎児重量の減少（ウサギ）、生存出生児数の減少（ラット）及び出生児の早期死亡（ラット）が認められている。］

授乳中の婦人に投与することは避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。［動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている。］

本剤投与中の婦人には妊娠を避けるよう指導すること。

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

薬剤交付時

海外で実施された化学療法歴のない進行非小細胞肺癌患者を対象とした2つの臨床試験において、本剤とビノレルビンとの併用により、重症の好中球減少や発熱性好中球減少がみられ、臨床試験が中止された。また、日本においても、本剤とビノレルビンとの併用で重篤な好中球減少、白血球減少、血小板減少が報告されている。

国内で実施した特別調査「イレッサ錠250プロスペクティブ調査」[1]における多変量解析の結果、喫煙歴有、全身状態の悪い患者、本剤投与時の間質性肺炎の合併、化学療法歴有が急性肺障害、間質性肺炎の発現因子として報告されている。また、全身状態の悪い患者、男性が予後不良因子（転帰死亡）として報告されている。

国内で実施した「非小細胞肺癌患者におけるゲフィチニブ投与及び非投与での急性肺障害・間質性肺炎の相対リスク及び危険因子を検討するためのコホート内ケースコントロールスタディ」（V-15-33）[4]において、本剤の急性肺障害・間質性肺炎発症の化学療法に対する相対リスクは、治療法間の患者背景の偏りを調整したオッズ比（調整オッズ比）で3.23（95％信頼区間：1.94-5.40）であった。

国内で実施した1又は2レジメンの化学療法治療歴を有する、進行/転移性（IIIB期/IV期）又は術後再発の非小細胞肺癌患者を対象に本剤（250mg/日投与）とドセタキセル（60mg/m2投与）の生存期間を比較する第III相製造販売後臨床試験（V-15-32）[2]において、全生存期間の中央値は、イレッサ群で11.5ヵ月、ドセタキセル群で14.0ヵ月であり（ハザード比：1.12、95.24％信頼区間：0.89-1.40）、全生存期間における本剤のドセタキセルに対する非劣性は示されなかった。

海外で実施された1〜2レジメンの化学療法歴のある再発又は進行非小細胞肺癌患者を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検第III相比較臨床試験（ISEL）[5]において、腫瘍縮小効果では統計学的に有意差が認められたが、対象患者全体（HR＝0.89，p＝0.09，中央値5.6ヵ月　vs　5.1ヵ月）、腺癌患者群（HR＝0.84，p＝0.09，中央値6.3ヵ月　vs　5.4ヵ月）で生存期間の延長に統計学的な有意差は認められなかった。

非臨床の一般薬理試験において、本薬が心電図検査でQT間隔の延長を示す可能性のあることが以下のように示唆されている。イヌプルキンエ線維を用いた刺激伝達試験（in vitro系）において、本薬は濃度依存的に再分極時間を延長させた。またhERG（ヒト電位依存性カリウムチャンネルのαサブユニットをコードする遺伝子）を発現させたヒト胚腎細胞を用いたin vitro試験において、本薬は遅延整流性カリウム電流を濃度依存的に阻害し、心筋の再分極阻害を示唆する結果が得られた。さらにイヌのテレメトリー試験では心電図には統計学的に有意な変化は認められなかったが、個体別にQTc間隔の投与前値と投与後2時間の値を検討した結果、5mg/kg投与群の6例中1例、50mg/kg投与群の6例中2例に10％を超えるQTc間隔の延長が認められた。

イヌを用いた反復投与毒性試験の心電図検査では、回復性のあるPR間隔の延長及びII度の房室ブロックが単発的かつ少数例に認められた。

ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験では、投与量及び投与期間に依存すると考えられる角膜における異常（半透明化、混濁及び角膜上皮の萎縮等）がみられた。これらのうち、角膜混濁はイヌにおいてのみ認められたものの、回復試験終了時においても正常には回復しなかった。また、ラット角膜創傷モデルにおいて、創傷治癒を遅延させるものの、創傷治癒を完全には妨げないという以下の報告もある[6]。［溶媒対照群では創傷誘発後84時間までに完全治癒したのに対し、本薬投与群（40及び80mg/kg/日）では、創傷誘発後108または136時間後に治癒したが、創傷誘発後84時間以降は、溶媒対照群及び本薬投与群において、角膜上皮の損傷面積に統計学的な有意差は認められなかった。］

ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験では、皮膚（痂皮形成等）、腎臓（腎乳頭壊死等）及び卵巣（黄体数減少等）における所見が認められた。これらの所見は、本薬のEGFRチロシンキナーゼ阻害作用に起因した所見と考えられる。

2年間がん原性試験において、ラットの高用量（10mg/kg/日）投与群で有意な肝細胞腺腫（雌雄）と腸間膜リンパ節血管肉腫（雌）の発生増加が認められた。また、マウスの高用量（90mg/kg/日、125mg/kg/日を22週目から減量）投与群（雌）で有意な肝細胞腺腫の発生増加が認められた。

日本人固形癌患者における本剤225mg^注1）単回及び反復経口投与時の血中濃度[7]

反復経口投与におけるトラフ濃度

日本人及び欧米人患者の薬物動態

バイオアベイラビリティー

食事の影響

肝機能障害の影響（外国人データ）

欧米人固形癌患者（n＝19）に本薬を静脈内持続投与したときの定常状態における分布容積は1400Lであった[10]。
ヒトにおける血漿蛋白結合率は約90％であった。また、血清アルブミン及びα1-酸性糖蛋白へ結合する[13]。（in vitro）

ヒト血漿中には、ゲフィチニブのO-脱メチル体、O,N-脱アルキル体、酸化脱フッ素体及びその他5種の代謝物が認められた。血漿中の主代謝物はO-脱メチル体であり、その濃度には大きな個体間変動がみられたが、未変化体と同程度の血漿中濃度を示した。O,N-脱アルキル体及び酸化脱フッ素体の血漿中濃度は未変化体の約3％以下であった。その他の代謝物はほとんど定量できなかった。
未変化体からO-脱メチル体への代謝にはCYP2D6が関与し、遺伝学的にCYP2D6活性が欠損した健康被験者（Poor metabolizer，n＝15）では血漿中にO-脱メチル体は検出されなかった。また、その他の代謝経路では主にCYP3A4が関与し、ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験においてO-脱メチル体の生成量は僅かであり、CYP3A4阻害剤の共存下でO-脱メチル体を除く代謝物の生成量は明らかに減少した。
以上のことから、肝臓が本薬の代謝クリアランスにおいて重要な役割を果たしているものと推察される。

欧米人固形癌患者（n＝19）に本薬を静脈内持続投与したときの血漿クリアランスは約500mL/分であった[10]。
欧米人健康志願者（n＝6）において未変化体及び代謝物の大部分は糞中に排泄され、尿中排泄は投与量の4％未満であった[14]。
胆管カニューレを施したラットの試験から14C標識ゲフィチニブを経口投与したとき、吸収量の約80％に相当する放射能が胆汁中に排泄されることが示された[15]。

各種固形癌患者を対象に本剤50〜700mg/日の用量で国内第I相臨床試験が行われ、適格例31例のうち5例にPR（非小細胞肺癌）、7例にNC（非小細胞肺癌、結腸・直腸癌、頭頸部癌、乳癌）が認められた。

本剤単独投与による日本人及び外国人の進行非小細胞肺癌患者（化学療法による既治療例）を対象とした第II相国際共同臨床試験が実施されている。2001年5月時点までの集計（本剤250mg/日投与群）において、奏効率は18.4％（19/103）であり、そのうち、日本人における奏効率は27.5％（14/51）、外国人における奏効率は9.6％（5/52）であった。治療期間注1）は日本人で平均105.7日、外国人で平均64.9日であった。

注1）治験期間−未服薬日数

表　第II相国際共同臨床試験における非小細胞肺癌患者に対する効果

米国における本剤単独投与による進行非小細胞肺癌患者（2回以上の化学療法による既治療例）を対象とした第II相臨床試験の結果、2001年8月時点までの集計において、本剤250mg/日群の奏効率は11.8％（12/102）であった。治療期間注1）は平均72.6日であった。

注1）投与開始日〜最終投与日までの期間−無治療期間

表　外国第II相臨床試験における非小細胞肺癌患者に対する効果

日本を含むアジアで実施した試験では、軽度の喫煙歴を有する又は非喫煙であり、かつ組織型が腺癌である、化学療法未治療の進行・再発非小細胞肺癌患者を対象に、本剤（250mg/日）と、カルボプラチンとパクリタキセルの併用化学療法が比較された。
主要評価項目である無増悪生存期間及び副次評価項目である全生存期間の結果は下表及び下図の通りである。
なお、本試験は無増悪生存期間における非劣性検証を主要目的として実施された。

表　全集団における主要評価項目（無増悪生存期間）及び副次評価項目（全生存期間）（ITT）

図　全集団における主要評価項目（無増悪生存期間）のKaplan-Meier曲線

また、EGFR遺伝子変異（Exon18〜21の変異が検討された）の有無による部分集団解析の結果は、下表及び下図の通りである。

表　EGFR遺伝子変異別の無増悪生存期間及び全生存期間（ITT）

図　EGFR遺伝子変異別の無増悪生存期間のKaplan-Meier曲線

in vitro系において、ゲフィチニブは口腔扁平上皮癌株KBのEGF刺激による増殖を阻害した（IC50：0.054μmol/L）[18]。
ヒト腫瘍ヌードマウス移植系において、ゲフィチニブは12.5〜200mg/kg/日の用量で非小細胞肺癌株A549、ヒト前立腺癌株Du145、ヒト外陰部腫瘍株A431、大腸癌株CR10、HCT15、HT29、LoVo、口腔扁平上皮癌株KB、卵巣癌株HX62に対して腫瘍増殖抑制作用を示した[18]。

ゲフィチニブはEGFRチロシンキナーゼを選択的に阻害し（EGFRチロシンキナーゼに対するIC50は0.027μmol/Lであり、ErbB2、KDR、Flt-1、Raf、MEK-1及びERK-2に対する阻害作用はその100分の1以下）、腫瘍細胞の増殖能を低下させる[18]。
また、DNA断片化[19]及び組織形態学的観察[20][21]に基づき、ゲフィチニブがアポトーシスを誘導するとの報告がある。さらに、血管内皮増殖因子（VEGF）の産生抑制を介して腫瘍内の血管新生を阻害することも報告されている[22]。
さらにゲフィチニブは野生型EGFRよりも変異型EGFRに対してより低濃度で阻害作用を示し[23]、アポトーシスを誘導する[24]ことにより、悪性腫瘍の増殖抑制あるいは退縮を引き起こすことが報告されている。

ヒトの主代謝物O-脱メチル体のEGF刺激下での細胞増殖に対する阻害作用はゲフィチニブの約14分の1であり、本代謝物の臨床効果への寄与は小さいと思われる。

［PTP］14錠