疾患詳細
| 水泡, 疣贅, 色素の渦状および線状分布, 上腿の痂皮および瘢痕領域; 禿頭; 歯欠損と円錐状歯冠をもつ歯 (Copyright Oxford Univ. Press) |
| #308300 Incontinentia pigmenti (IP) (Incontinentia pigmenti, familial male-lethal type) (Bloch-Sulzberger syndrome) (Incontinentia pigmenti, type II, formerly; IP2) [Incontinentia pigmenti, sporadic type] 色素失調症 (色素失調症, 家族性男性致死型) (Bloch-Sulzberger 症候群) (色素失調症, 孤発型) (色素失調症2型, 以前の) 小児慢性特定疾病 染23 色素失調症 症状として、けいれん発作、意識障害、体温調節異常、骨折又は脱臼のうち一つ以上続く場合であること。 責任遺伝子：300248 Inhibitor of kappa light polypeptide gene enhancer in B cells kinase of, gamma (IKBKG) 遺伝形式：X連鎖優性 (要約) 色素失調症 (Bloch-Sulzberger 症候群) ●色素失調症 (IP) は, 皮膚, 毛髪, 歯, 眼および中枢神経を障害する疾患である 特徴的皮膚病変は４段階に進化する ・I 水泡形成 (出生児～４か月) ・II 疣贅様発疹 (数ヶ月) ・III 渦状斑状色素沈着 (6か月～成人) ・IV 線状低色素 禿頭, 減歯症, 異常な歯の形, 爪ジストロフィーがみられる 一部の患者でみられる網膜血管新生は, 網膜剥離になりやすくする 神経症状には, 認知遅滞／知能障害がまれにみられる ●診断：臨床所見と IKBKG (以前のNEMO) 遺伝子検査による エクソン4～10 までの欠失が患者の約80%にみられる ●遺伝：X連鎖性である 多くの男児で胎芽期致死である 生存男性は47,XXY をもつか, 多いIKBKG欠失の体細胞モザイクであることがわかっている IPの女性は, 母から変異を遺伝されるか, 新生変異である 両親は, 臨床的患者であるか, 患者ではないが生殖細胞モザイクをもつ 患者女性の子供は, 患者でない女性33％, 患者女性33％, 患者でない男性33％である ●臨床診断：大基準の少なくとも１つで, 小基準がない場合は診断を疑う X連鎖優性の家族歴と頻回の流産歴は診断を指示する (大基準) ・紅斑→水泡形成 (顔をのぞき線状)→新しい痂皮 ・高色素線状および渦状 (Blaschko線に沿い主に体幹で)→思春期に消える ・青白い無毛の萎縮性線状の索または斑 (IV期) (小基準) ・歯：減歯症または無歯, 小歯, 異常な形の歯 ・毛髪：禿頭, 羊毛様毛髪 (光沢のない, 針金状, 粗い) ・爪：軽度の隆起または小孔, 爪甲鉤湾症 (肥大した湾曲した爪) ・網膜：末梢血管新生 (その他) 20％の患者が運動発達遅滞, 筋衰弱(片側性または両側性), 精神遅滞, けいれんをもつ 視力障害：内斜視, 重度の視力喪失 歯：多い, 歯喪失または杭状歯, 乳歯遺残 乳房：1％, 低形成または過剰 骨格異常：14％, 身体非対称, 半脊椎, 側弯, 二分脊椎, 合指, 無手症, 過剰肋骨, 頭蓋骨変形 耳奇形, 原発性肺高血圧, 心血管不全 ●検査 ・白血球増多 (65%好酸球, 特に I および II 期で) ●遺伝子検査 ・約 11.7 kb 欠失n (c.399-?_1260+?del)でエクソン４～10→ ~65% 変異は ~8/6%にみられる ・X染色体不活性化の偏り→変異アレルの優先的不活性化あり ※多くの患者が IP2 (Hypomelanosis of Ito) と誤診されている →低色素と脱色素の渦または線状 遺伝しない 第1, 2期がない 33-50% は, 眼, 骨格, 神経異常をもつ Xp11 ●頻度： 900-1200 例の報告 (700例が遺伝子検査で確認されている) (症状) 【一般】低身長 (精神遅滞) けいれん 【神経】四肢麻痺, 痙性 【頭】小頭 【眼】小眼球 白内障 視神経萎縮 斜視 網膜血管増殖 網膜虚血 網膜出血 網膜線維症 網膜剥離 ブドウ膜炎 角膜炎 青色強膜 水晶体後線維症 網膜異形成 中心窩低形成 中心窩構築異常 網膜外血管新生 【口】*減歯症 (円錐形, 副咬頭) 歯萠出遅延 乏歯症 【耳】耳介変形 過剰な耳珠 【胸郭】過剰な肋骨 副乳 乳頭低形成 乳房 低形成 / 無形成 (片側性) 【四肢】合指 【X線】後側弯 半脊椎 【毛髪】*萎縮した部分的禿頭 (頭頂) 針金状の粗い毛髪 (小児期) 細い疎な毛髪 (小児期) 【皮膚】自発的入れ墨 (autochthonous tattooing) 網状渦状色素沈着 (1期) : 皮膚紅斑, 小水泡および膿疹 出生時〜新生児期発症 四肢体幹を侵す 線状に分布する (2期) : 皮膚丘疹, 疣贅性病変および角化症 四肢遠位と頭皮を侵す (3期) : 皮膚色素沈着 主に体幹を侵す, Blaschko 線に沿う, 線状および渦状, 思春期に退色する (4期) : 皮膚蒼白, 萎縮および痂皮 疣贅 下腿に最も著明 【爪】爪ジストロフィー 爪隆線 爪小孔 爪甲鉤弯症 爪下の角化腫瘍 【血液】1期で好酸球増多を伴う白血球増多症 【その他】男性で致死の出血性関節症 炎症経過が先行する色素性変化→通常20歳までに完全に消失する (頻度) 約 700 例 (遺伝) X連鎖性優性の2つの座あり; 男性致死 (責任遺伝子) *300248 Inhibitor of kappa light polypeptide gene enhancer in B cells kinase of, gamma (IKBKG) (1) Incontinentia pigmenti (308300) .0001 Incontinentia pigmenti [IKBKG, EXON 4-11 DEL] (International Incontinentia Pigmenti Consortium 2000; Aradhya et al. 2001) .0003 Incontinentia pigmenti [IKBKG, 10-BP INS, NT127] (International Incontinentia Pigmenti Consortium 2000) .0004 Incontinentia pigmenti [IKBKG, 1-BP INS, 1110C] (International Incontinentia Pigmenti Consortium 2000) .0005 Incontinentia pigmenti [IKBKG, MET407VAL [dbSNP:rs137853322] (International Incontinentia Pigmenti Consortium 2000) .0006 Incontinentia pigmenti [IKBKG, PRO62TER [dbSNP:rs137853323] (International Incontinentia Pigmenti Consortium 2000) .0012 Incontinentia pigmenti, atypical (308300) [IKBKG, 13-BP DUP, NT1166] (Aradhya et al. 2001) (2) Ectodermal dysplasia, anhidrotic, with immunodeficiency, osteoporosis, and lymphedema (OLEDAID; 300301) .0002 Ectodermal dysplasia, anhidrotic, with immunodeficiency, osteoporosis, and lymphedema (Incontinentia pigmenti, included) [IKBKG, TER420TRP [dbSNP:rs137853321] (International Incontinentia Pigmenti Consortium 2000; Doffinger et al. 2001) (3) Ectodermal dysplasia, hypohidrotic, with immune deficiency (300291) .0007 Ectodermal dysplasia, hypohidrotic, with immune deficiency [IKBKG, GLU391TER [dbSNP:rs137853324] (Zonana et al. 2000) .0008 Ectodermal dysplasia, hypohidrotic, with immune deficiency [IKBKG, 1-BP DUP, 1167C] (Incontinentia pigmenti, atypical, included) (Zonana et al. 2000; Aradhya et al. 2001; Kosaki et al. 2001) .0009 Ectodermal dysplasia, hypohidrotic, with immune deficiency [IKBKG, CYS417ARG [dbSNP:rs137853325] (Hyper-IgM immunodeficiency, X-linked, with ectodermal dysplasia, hypohydrotic) (Zonana et al. 2000; Jain et al. 2001; Orange et al. 2002) .0010 Ectodermal dysplasia, hypohidrotic, with immune deficiency [IKBKG, CYS417PHE [dbSNP:rs137853326] (Zonana et al. 2000) .0011 Hyper-IgM immunodeficiency, X-linked, with ectodermal dysplasia, hypohydrotic (300291) [IKBKG, ASP406VAL [dbSNP:rs137853327] (Jain et al. 2001; Takada et al. (2010) .0013 Ectodermal dysplasia, hypohidrotic, with immune deficiency [IKBKG, 4.4-KB DUP] (Nishikomori et al. 2004) .0014 Ectodermal dysplasia, hypohidrotic, with immune deficiency [IKBKG, LEU153ARG [dbSNP:rs137853328] (Orange et al. 2002) .0015 Ectodermal dysplasia, hypohidrotic, with immune deficiency [IKBKG, GLN403TER [dbSNP:rs137853329] (Orange et al. 2002) .0016 Ectodermal dysplasia, hypohidrotic, with immune deficiency [IKBKG, IVS6DS, G-A, +5] (Orstavik et al. 2006) .0017 Ectodermal dysplasia, hypohidrotic, with immune deficiency [IKBKG, 1-BP INS, 1409A] (Martinez-Pomar et al. 2005) .0020 Ectodermal dysplasia, hypohidrotic, with immune deficiency [IKBKG, ALA288GLY [dbSNP:rs137853330] (Doffinger et al. 2001; Vinolo et al. 2006) (4) Immunodeficiency, isolated (300584) .0018 Immunodeficiency, isolated [IKBKG, IVS8, -1, G-A] (Orange et al. 2004) .0019 Immunodeficiency, isolated [IKBKG, 1-BP INS, 110C] (Puel et al. 2006) (5) Immunodeficiency 33 (300636) .0021 Immunodeficiency 33 [IKBKG, GLU315ALA [dbSNP:rs137853331] (Filipe-Santos et al. 2006) .0022 Immunodeficiency 33 [IKBKG, ARG319GLN [dbSNP:rs137853332] (Filipe-Santos et al. 2006) (6) Invasive penumococcal disease, recurrent isolated, 2 (300640) .0023 Invasive penumococcal disease, recurrent isolated, 2 [IKBKG, 518C-G, ARG173GLY [dbSNP:rs179363866] (Ku et al. 2007) *IKBKG: inhibitor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells, kinase gamma; (487 aa) ・kappaB kinase (IKK) 複合体のインヒビターの調節サブユニットをコードする →炎症, 免疫, 細胞生存および他の径路に関与する遺伝子の活性化となる NF-kappaB を活性化する (inhibitor/NF-kappa-B complexの解離による) ・多くの転写バリアントがある ・偽遺伝子がX染色体の近くにある (ノート) ●(#) は, 色素失調症 (IP) は Xq28の NEMO とも呼ばれる IKK-γ遺伝子 (IKBKG; 300248) の変異が原因なため ●家族性色素失調症 (IP) は, X連鎖性優性疾患として分離し, 通常男性が出生前に致死となる遺伝性皮膚疾患である (The International Incontinentia Pigmenti Consortium, 2000) 患者女性では皮膚, 毛髪, 爪, 歯, 眼および中枢神経に非常に差異のある異常を生じる 目立つ皮膚兆候は4つの古典的は皮膚期でみられる 出生前の炎症性小水疱, 疣贅状斑, はっきりした色素沈着パターンおよび皮膚瘢痕 変異X染色体を発現する細胞は出生時周囲に選択的に除去される IP の女児患者は非常にゆがんだX染色体不活性化を示す ●家族性色素失調症は NEMO 遺伝子の変異が原因である ここでは IP2, または '古典的' 色素失調症と呼ばれる 散発性色素失調症はいわゆる IP1で Xp11にマップされ, 伊藤白斑に分類される (146150) 臨床症状 ●色素失調症は皮膚色素の障害で, 時々目, 歯, 骨格, 心などのいろんな奇形を伴う 自主的いれずみである色素障害は出生時または生後すぐから明らかで, 皮膚の炎症を示唆する時期により先行されるかもしれない 十分に完成した疾患では, 皮膚は特に体幹でのメラニン色素の渦状パターンを示し, 'marble cake'の外観を思わせる 組織学的にはメラニン色素の沈着が真皮にみられる 病名は表皮の基底層が色素をおさえきれないという概念による ●Garrod (1906) は, 第1例を記載したかもしれない 典型的色素異常と精神遅滞, 四肢麻痺があった 皮膚の表現型は別の興味ある症状である すなわち, 生後1か月で炎症性経過のいくつかの特徴をもち, 色素異常は通常20歳までに完全に消失する Caffey 病 (infantile hyperostosis; 114000) が類似行動を示す 多くの骨の炎症性経過を示す兆候とその後の沈静化があり, 大多数では以前の疾患の証拠が消失する ●Kuster and Olbing (1964) は, 歯萌出不全と出生時の皮膚病変の既往歴のある精神遅滞の女性を報告 彼女は息子1人と娘11人をもった 女児の6例は不完全歯萌出と色素失調症をもった ●Spallone (1987) は, 1家系7例 (全体で3世代14例) を調べた 家系に多くの流産があり, 数例は男性と判明した Spallone (1987) は網膜血管異常と網膜色素上皮疾患が最も重要な眼病変であることを示した ●Landy and Donnai (1993) は, 本疾患を十分にレビューした 彼らは古典的に皮膚症状は4つの時期で生じると指摘した (全機器は生じないかもしれないし, いくつかの時期はオーバーラップするかもしれない) 1 期は紅斑, 水泡および膿疱が特徴 2 期は丘疹, 疣贅性病変および角化症が特徴 3 期は色素沈着が特徴 4 期は蒼白, 萎縮および瘢痕が特徴 爪ジストロフィーは多いが通常軽度である 片側性乳房無形成が良く認知されているがまれな症状である ●Parrish ら(1996) は, IP2 の臨床症状をレビューした 彼らは本疾患の突然変異の親起源を決定し, 正常および変異 IP2 アレル活性の組織特異的差の証拠を提示した Parrish ら(1996) は患者女性では最も目立つ所見は皮膚, 眼および中枢神経に生じることに気付いた 患者女性では本疾患は進行性紅斑性および小水疱発疹により生後すぐ診断されるかもしれない 連続して疣贅性, 色素性となり, その後萎縮性となる 思春期および成人で線状および網状の低色素を残すかもしれない 瘢痕性禿頭, 減歯症または無歯症が生じ, 網膜瘢痕があるかもしれない Parrish ら(1996) は患者女性の98%が末梢血白血球でX染色体不活性化の完全にへだたりのあるパターンを示すと報告した 新生児 IP2 の皮膚病変の境界の生検からの線維芽細胞サブクローンは, 疾患をもつX染色体がまだ存在する細胞を明らかにした Parrish ら(1996) は15家系での親起源を決定し, 父の突然変異が母の突然変異より2倍多いと報告した ●Roberts ら(1998) は, 2回の連続した満期妊娠をもつ IP女性を記載した 最初は男児で生存し, 2歳時健康であった 2回目は生産男児で早期の生後の窮迫があり1日後に死亡した 33歳の母は18か月時に IP と診断された 乳児期に彼女は全身性紅斑と水泡を生じ, 最初は種痘のアレルギー反応と考えられた 彼女はその後患部の色素沈着を生じ, 発熱時はいつもPfau and Landthaler (1995)が記載したものに類似した色素沈着に沿って丘疹性発疹を生じた 発端者は残存性大理石様色素沈着, 杭状歯, 薄い毛髪を示した 彼女の母も禿頭, 杭状歯, 減歯症および眼の異常をもっており, 少なくとも2例の男児を出生時周囲に流産した Xq28 の IP 遺伝子に密に連鎖した多型マイクロサテライトマーカー解析は, 発端者の各々の息子が彼の母から異なるX染色体を遺伝されていることを示した 死亡した息子の所見から判断して, Roberts ら(1998) は IP の新生児表現型は造血および免疫系の致死的障害により特徴づけられるかもしれないと提唱した ●初期発疹後の第1段階炎症性病変の後半での再発は, まれで, この現象のメカニズムは不明である ●Bodak et al. (2003) は, IP の後半再活性化のエピソードをもつ症候群に5例を報告した 全例で, 再発は初期発疹の改善後数か月〜数年で以前の高色素線状に生じた 大多数の症例では, 再発は感染エピソードにより先行された Bodak et al. (2003) は, IP 皮膚病変の再活性化は, 以前の病変部位での変異 NEMO ケラチン細胞の存続によるのではと提唱した 彼らはTNFA (191160)などのサイトカインが, 変異ケラチン細胞の残存集団をアポトーシスへ誘導し, IP病変の第1段階の水疱および小水疱病変となると仮説した ●O'Doherty et al. (2011) は, IP の11例を調べ, 5例 (47%) が視覚的に有意な眼所見をもつことを発見した 最小の網膜所見には, 網膜血管の直線化と網膜色素上皮変化があった 中等度の網膜変化には, 血管シャント, 新血管痙性, 虚血と, 網膜剥離を示す重度の網膜変化などの異常血管パターンがあった 22眼中6眼は, もはや網膜剥離ははかった 網膜剥離は早期に生じることが多かった したがって, O'Doherty et al. (2011) は, 網膜変異のある患者全例で虚血性網膜を診断するため蛍光アンギオグラフィーを推奨し, 網膜剥離のリスクを減少させるため末梢網膜光凝固による治療を推奨した ●Basilius et al. (2015) は, 15歳以下の IP の女性患者5例で spectral domain-optical coherence tomography (SD-OCT) と FA を行った 小児２例は, SD-OCT で内側中心窩層の異常を伴う視覚的行動の減少をもっていた FA は, 網膜および脈絡膜循環の充満障害と中心窩無血管帯の不規則性を示した 中心窩/傍中心窩比率は, FAで外網膜血管新生+/-末梢無血管網膜をもっておりレーザーで治療された３例の6眼で0.57以上であった これらのうち, ２例の３眼は中心窩無血管帯の不規則性と視力障害をもっていた Basilius et al. (2015) は, 早期での用心深い監視が IP の一部の患者で視力を保持するかもしれないと結論した 診断 ● Minic et al. (2014) じゃ, 文献に報告された IP の臨床症状のメタ解析をもとに, 最新の診断基準を提供した 大基準には, Landy and Donnai (1993)により明らかにされた皮膚の４期のいずれかが含まれ, 小基準は, 歯, 眼, 中枢神経, 毛髪, 爪, 口蓋, 乳房および乳頭奇形, 頻回の男性流産および組織病理学皮膚所見が含まれた 出生前診断 ●Devriendt et al. (1998) は, IP の出生前診断が胎生10週で絨毛膜検体で行われた１家系を報告した 核型は 46,XY で, DNA解析は, 胎児が家族性IPアレルをもつハプロタイプが遺伝されていることを示した しかし, エコーでの胎児所見は正常であった IP 男児の胎児脂肪の時期についてのデータがなく, 母モザイクが確実に除外できないので, 妊娠の自然な進化を観察するように決定された 20週でのエコー検査は, 胎児死亡を示した 胎動は2週間前に停止していた 重度の成長遅滞があった 胎児病理学的検査は, 最重度の浸軟を示し, 成長遅滞以外の奇形は示さなかった 発生機序 ●病変の進化が活性X染色体に変異をもつX染色体をもつ細胞の死亡と正常なX染色体が活性な細胞の同じ遺伝子の置き換えを表すと解釈される 進行は新生児期での線状の小水疱化を伴う紅斑性発疹 (小水疱水泡期) の後に, 疣贅期が続く 疣贅成長が終わって2-3か月後, 色素沈着領域が残る 第3期は数年持続し, 通常約20歳で消失する この連続は変異X染色体が活性な細胞の著明な減少を伴うと予測される ●Wieacker ら(1985) は, この予測を試験した 正常および色素沈着部位からの線維芽細胞は HPRT-結合性マウス RAG 細胞と融合された 正常皮膚から, 彼らは13のハイプリッドクローンを単離し, 色素沈着のある皮膚からは16のハイプリッドクローンを単離した 制限酵素パターンでは全クローンで非 IP X染色体が活性をもっていた Aicardi 症候群 (304050)と違って, X染色体不活性化は明らかにランダムであった これらの症例での問題は大多数の細胞で正常X染色体が不活性化されているときどうしてモザイク表現型があるのかである これはどうしてヘミ接合体男性でのように致死的でないのか？ ●Migeon ら(1989) は, 色素失調症の5例の女性ヘテロ接合体で, 変異を発現する細胞は皮膚線維芽細胞培養から, およびいろんな程度で, 造血組織から除外されたことを発見した 著者は変異X染色体をもつ細胞に対する選択はヘミ接合体での変異の致死効果からヘテロ接合体の女性を保護するかもしれないと示唆した ●Munne ら(1996) は, 軽度の IP2 症状をもち娘が古典的症状をもつ28歳女性を記載した 著者は FISH により決定される胎芽の性に基づく着床前遺伝診断を使うことを決めた 彼らはどの保因者も生存しないと推定し, 男児胎芽のみをもどした 彼らは X, Y, 18および13/21 のプローブで異数性を調べた 予想外に胎芽の57%が18, 13 または21番染色体の異数性をもつことが発見された 患者は妊娠したが, 9トリソミー胎児は自然流産した Munne ら(1996)は彼らの知るかぎりでは, IP2 が異常に高い異数性と連鎖していることは以前にわかっていないとコメントした 遺伝 ●Carney (1976) は, 文献で653例を発見した (女性593例, 男性16例, 性別不明44例) ●Pfeiffer (1960) は, 女性限定の常染色体優性遺伝を提唱した ●Lenz (1961) は, 男性致死のX連鎖性優性遺伝を示唆した XXY Klinefelter 症候群男性での IP (Kunze ら, 1977) がこの仮説に一致した ●Ormerod ら(1987) は, XXY Klinefelter症候群をもつ男児で IP を記載した 家系図パターンは男性致死のX連鎖性優性を示唆した 患者女性の表現型はLyonの仮説でのようなランダムX染色体不活性化と一致するかもしれない 男性致死の細胞質 (または他の非染色体) 性遺伝も家系図パターンを説明するかもしれない 組織学および臨床像の特徴は, 数人の研究者にウイルスが原因と示唆した (例, Haber, 1952) 伝染性軟属腫に似た細胞質封入体が証明された (Murrell, 1962) IP の2例で染色体異常は発見されなかった (Benirschke (1962) 家系研究で, 母と娘2例が患者で, 1例の男児流産があった Gartler and Francke (1975) は配偶子形成でのhalf-chromatid 変異がモザイクの可能性のあるメカニズムで, 突然変異としてX染色体性致死性疾患で予測される1/3より少ない発症の可能性のある説明であると示唆した ●Gartler and Francke (1975) は, 配偶子形成で生じる half-chromatid 変異がモザイクの可能性のあるメカニズムで, 突然変異によるX連鎖致死疾患の期待される1/3よりも症例が少ないことの可能性のある説明であると示唆した ●Lenz (1975) は, IP の数例の男児例はこの方法でのモザイクかもしれないと示唆した 彼は女性で355例が報告され, 男性で6例が報告されていると述べた 皮膚病変のパターンは動物でのいくつかのX連鎖性遺伝子のヘテロ接合体の状態と類似している モザイクは XY 男性での類似所見を説明するであろう ●Traupe and Vehring (1994) は, IP 男性でのBlaschko線に沿うモザイク皮膚病変のより納得できる説明は, 早期胎芽発生で男性の皮膚では正常では沈黙している不安定な premutation であろうを示唆した まれに, 沈黙は不完全で, 同じ患者で full とpremutation のアレルのモザイク状態を反映する IP の臨床像を生じるかもしれない Traupe and Vehring (1994) はこもモデルはKurczynski ら(1982) および Hecht ら(1982) の症例のように IP の母-息子伝達と, 一卵性双生児女胎児での異質な表現型を説明するであろうと示唆した Traupe and Vehring (1994) は右側に主にIP のモザイク皮膚病変をもつ4か月男児の写真を示した 彼は右眼の亜全網膜剥離と右外転筋麻痺, 右腕と下肢を主に侵す中枢性運動機能障害をもっていた 説明として早期胎芽期に部分的に発現する不安定な premutation を提唱した ●Garcia-Dorado ら(1990) は, 典型的色素失調症をもつ XXY 男性を報告した 母と母方祖母, 母方おばと彼女の娘が色素失調症をもっていた ●Kirchman ら(1995) は, 2例の父方で繋がる半姉妹が色素失調である1家系を記載した 父は健康で臨床的に正常で, 46,XY の正常男性核型であった 12の多型マーカーの連鎖解析 (X連鎖2つ, 常染色体10) で父性が確認された ヒト androgen receptor (313700) でのX染色体不活性化検査では, 父方X染色体が各々の女児で優先的に不活性化されていた この染色体は IP 変異をもち, 父が IP 変異について生殖細胞モザイクであることを意味する マッピング ●X/常染色体転座症例は動原体近傍の染色体異常による色素失調の1つの型の存在 (IP1)を示唆した しかし, RFLPsによる連鎖解析は IP は Xq28 バンドにあることを示唆した (IP2) IP1 についての考案はhypomelanosis of Ito (146150)を参照 ●Palotta and Dalpra (1988) は, IP の4例でchromatidと染色体ギャップおよび断裂の増加のないことを発見した ●Sefiani ら(1988) は, 29の成熟分裂の情報をもつ可能性のある IP 5家系で連鎖を調べた XP の10のプローブを使って (6つは t(X;9) をもつ IP の患者からの壊れたX染色体を使っての体細胞融合による詳細は座位決定がなされていた), 陰性のlod scoresを発見した IP は Xp11 に座をもつであろうという以前の見解を除外した Xp の主要な部分は除外された ●Sefiani ら(1989) は, 2例以上の女性が患者である8家系を調べた DNAマーカーを使ってXp11 と Xq の大部分を IP 遺伝子座位から除外した 彼らは IP はXq28のDXS52 と連鎖していると結論した (maximum lod = 3.5 at theta = 0.05) ●Harris ら(1988) は, IP の連鎖解析で Xp21 と Xq22.3 の間にマップされる RFLP を用いた IP を示唆する所見をもつ6例の孤発例はXp11 を切断点にもつ t(X;A) をもつことが発見されているが, Harris ら(1988) はこの在を家系例で RFKP マーカーで確認できなかった ●Sefiani ら(1991) は, IP2 の連鎖を DXS52 に確証した 最大 lod score = 6.19 at recombination fraction = 0.03 ●Smahi ら(1994) は, IP2 と F8C (306700)の連鎖を確認した 最大 lod = 11.85 at theta = 0.028 連鎖は末端のマーカーで確立され, 多点解析は IP2 は Xq28 の F8C の遠位であると示唆した ●Jouet ら(1997) は, 色素失調症の多世代16家系で連鎖解析をした 高い lod score が DXS52 かた DXYS154 の範囲のマーカーで発見された ●The International Incontinentia Pigmenti Consortium (2000)は, IP2 が Xq28 の NEMO 遺伝子 (300248)変異が原因であることを示した 分子遺伝学 ●本疾患の分子遺伝学についてのより詳しい考案は NEMO 遺伝子 (300248)を参照 ●The International Incontinentia Pigmenti Consortium (2000) は, NEMO のヘモグロビンにが II 型色素失調症を生じることを証明した IP2 での最も多い変異は NEMO 遺伝子の部分欠失となるゲノム再構成である (300248.0001) 父減数分裂で生じるこの再構成は突然変異の80%であると述べた 変異の起源は再構成をもつ12例で確定された 変異のうち10変異は父配偶し形成で生じた 染色体内交換を意味する IP 47例中9例は再構成がなかった 6例は遺伝子内変化をスクリーニングされ, 4例で変異が発見された これらの変異は家系の疾患と共に分離または疾患で de novo で生じた NEMO の障害のみが疾患を生じるに十分であることを意味する NEMO は NF-kappa-B (164011) 活性に必須である IP 患者の胎芽線維芽細胞は electrophoretic mobility shift assayでNF-kappa-B 活性化の欠損を証明した 活性化された NF-kappa-Bは正常に TNF-alpha-誘導アポトーシスから保護するので, IP 細胞は前アポトーシスシグナルに非常に感受性をもつ ●The International Incontinentia Pigmenti Consortium (2000) は, NEMO 変異をもつ1例の生存男性を報告した 彼は古典的な IP 患者女性の患者息子であった 彼は多発性毛細血管腫で生まれ, 下肢のリンパ浮腫が生じ, 吸収障害による発育不全をもった 破壊性赤血球像や免疫細胞機能障害による反復性感染症にも係わらず, 2歳半まで生存し, その後結核で死亡した 彼は脾臓と腸狭窄除去術を受け, 生検は腸の異常な毛細血管床, 肝外造血, 骨硬化症を明らかにした 彼の皮膚は網状色素沈着を生じた 認知発達は正常であった この患者は27アミノ酸過剰をもつ NEMO タンパクとなる終止コドンの変異をもっていた ●Mansour ら(2001) はさらにこの患者を記載した この変異は NEMO 活性のより軽症な効果をもつようだと仮説をたてた おそらく2歳7か月まで生存したことを説明する ●Aradhya ら(2000) は, 変異スクリーニングにより, Xq28 にマップされる4つの候補遺伝子を除外した filamin (300017), plexin (300022), palmitoylated membrane protein-1 (305360), および von Hippel-Lindau binding protein (300133) ●DKC1 遺伝子 (300126) は IP と同じ領域にマップされ, この遺伝子の変異は IP と類似性をもつ dyskeratosis congenita 表現型 (305000)を生じる ●Heiss ら(1999) は, DKC1 cDNA をプローブとして, IP 女性23例と流産男児胎児1例でと SSCPで, 2 例の流産男胎児を PCR と塩基配列決定で, 50例の女性と4例の男性をサザン解析で調べた 変異は検出されなかった Heiss ら(1999) は IP と dyskeratosis congenita はアレリックでないと結論した しかし, 彼らの解析はプロモーターまたは非翻訳領域での変異を調べていないと注意した ●Aradhya ら(2001) は, NEMO 遺伝子のエクソン4からエクソン10の欠損を伝達する家系調査で, 症例の70%で父方生殖細胞で組換えが生じたことを明らかにした 主に成熟分裂中に染色体内での配置の間違いにより生じることを示した ヒトおよびマウスの NEMO/Nemo の発現解析は遺伝子は胎芽期早期に活性化し, 普遍的に発現されることを示した 著者は IP の発生機序を説明するモデルとして NF-kappa-B シグナル伝達系の破綻という用語を提唱した 命名 ●Sybert (1994) は IP1/IP2 という命名は未熟で誤解を生じると示唆した anomalad が墓場に行ったように早くて早期の用語の委託販売の問題を論じた 彼女は IP2 と呼ばれるものは Bloch (1926) と Sulzberger (1927)により記載された古典的疾患で, Xq28 領域に遺伝子が座をもつ男性致死のX連鎖性優性疾患である 一方, IP1 は全く IP でなないと主張した 彼女は t(X;A) の40例の表現型を表にし, どれも診断基準をみたさないと主張した 彼女は二者択一的記載を示唆した 'X-autosome translocation associated with pigmentary abnormality' ●類似の歴史的命名のまちがいは 'hypomelanosis of Ito' に置き換えられた 'incontinentia pigmenti achromians' という用語である これは不当に hypomelanosis of Ito と古典的 incontinentia pigmenti の関連を示唆した Hypomelanosis of Ito は多くの症例で染色体モザイクによくみられる表現型である どの患者もIPの杭状の歯または典型的網膜血管変化がない ●Happle (1998) は, 孤発型の IP (IP1) は存在しない確信的証拠があると結論した 彼は IP1 の描写は歴史的誤解を表すと述べた この疾患の提唱された座は Xp11 であった (Gilgenkrantz ら, 1985; Kajii ら, 1985; Hodgson ら, 1985; Gorski ら, 1991) この座との連関をしめすいわゆる IP の全例は孤発例であったので, 'sporadic type of incontinentia pigmenti' という名前が家族性 IP と区別するため与えられた Happle (1987) は IP と Xp11 の連関を報告する研究者は事実はIP をマップせず, むしろ hypomelanosis of Ito (146150) をマップしたと示唆した 皮膚の炎症と水泡がなく, これは IP では異常であろう その後, hypomelanosis of Ito は分離した疾患単位ではなく, 多くの異なるモザイクの単なる症状である皮膚疾患であることが明らかとなった いろんな常染色体領域を除けば, Xp11 はhypomelanosis of Ito として分類されるべき表現型にむしろ頻回に含まれる Xp11 を含む色素モザイクの例では, IP のように皮膚病変は決して炎症期により先行されない 細胞遺伝学的検査でモザイクが証明できない hypomelanosis of Ito の症例では, モザイクが分子レベルで存在するか, 微小な染色体変化が見逃されたかの可能性がある ●Jewett ら(1997) は, Pettenati ら(1993)が報告したde novo の非均衡型 t(X;A) を再評価し, IP とXp11 の連関の確認を示す例であったと結論した ●Happle (1998) は, IP の 典型的新生児期炎症症状のない患者は hypomelanosis of Ito である可能性が高いと述べた 動物モデル ●Eldridge and Atkeson (1953) は, マウスの 'striated' 変異と牛の 'streaked hairlessness' がヒトの部分皮膚低形成 (FDH; 305600) または色素失調症と相同かもしれないと指摘した 牛の 'streaked hairlessness' では, いろんな部分のほぼ垂直の腹側に狭い線状が侵される 雄は侵されない 息子が少ないことと病気をもつ雌で出産間隔の増加が, 早期胎芽期で雄が死亡するX連鎖性優性遺伝を支持する ●'Striated' (Str) はマウスのセミX連鎖性優性変異である IP2 の可能性のあるマウスの相同疾患とみなされている (Phillips, 1963) ヘミ接合体雄は妊娠11-13日で死亡する (Green, 1989) ●Liu ら(1999) は, striated and bare patches (Bpa) マウスは Nsdhl 遺伝子 (300275)変異をもつことを示した ●Aradhya ら(2000) は, 色素失調24例で NSDHL 遺伝子変異を捜した 変異は証明されなかった ●Rudolph ら(2000) は, 遺伝子標的により, ヒトで IP2 を生じる変異をもつ Nemo 欠損マウスをつくった (The International Incontinentia Pigmenti Consortium, 2000) 変異胎芽はアポトーシスによる重度の肝障害による胎芽 12.5-13 日で死亡した The International Incontinentia Pigmenti Consortium (2000) は Nemo 欠損ヘテロ接合体雌マウスはヒトでみられるような表現型は報告されていないと述べた 彼らはさらにライオニゼーションによりヒト患者でみられる効果の理解は困難であると述べた (ノート 2) ●色素失調症 (IP) は時々眼, 歯, 骨格やその他の奇形を伴う皮膚色素異常である ●最初にGarrod (1906) が気づいたが, 1920年代に明確に定義した Bardach (1925), Bloch (1926) および Sulzberger (1928) が通常最初とされている ●主要症状は水疱性, 疣贅性, 色素性の皮膚の斑状病変である ●少なくとも900例以上が報告されている ●いくつかの良い調査がある (Cohen 1987, Landy & Donnai 1993) ●Xp11.21を含むX/常染色体転座を伴う散発性色素異常は IP1 と命名されている(Bitoun ら 1992, Gilgenkrantz ら 1985, Gorski ら 1991, Hodgson ら 1985, Jouet ら 1997) ●連鎖解析は古典的本疾患 (IP2) を Xq28 に示唆している(Sefiani ら 1989, Sefiani ら 1991, Smahi ら 1994) ●いくつか大家系が報告されている (Dutheil ら 1995, Spallone 1987, Wiklund 1980) ●罹患率は1:40 000 女性と推定されている (Carney 1976) ●Sybert (1994) はIP1 は色素失調症でなく "色素異常を伴うX-常染色体転座" であると述べた ●本症候群はX連鎖性優性で本質的に男性は致死である (Cohen 1987, Kirchman ら 1995, Lenz 1975, Raab 1983) ●RI Kelley (Jan. 2000) は, 家族性および非家族性型はステロール障害の異なる型をもつことを示した 家族性 sterol demethylase 欠損と散発性 sterol isomerase 欠損症) (Gorlin PC) ●IP2 の遺伝子は NEMO と呼ばれる NF-kB 経路で IKK complex のγサブユニットをコードしている NEMO 変異をもつ男性患者は骨粗鬆症, リンパ浮腫, 低汗性外胚葉形成不全および免疫不全をもつ (Mansour ら 2001, Smahi ら 2000) ● IP の患者の2-3%は男性で (Burkhardt ら 1993, Carney 1976, Carney 1976, Ormerodら 1987, Trabelsi ら 1988, Zonana ら 2000), 女性患者と同じ表現型をもつ (Bargman & Wyse 1975) ●IP と XXY Klinefelter 症候群をもつ男性の報告がある (Garcia-Dorado ら 1990, Ormerodら 1987, Prendiville ら 1989, Roberts ら 1998, Roberts ら 1988, Vehring ら 1993) Scheurle (1998) は49例の男性患者中に5例の Klinefelter 症候群を発見した ●正常男性核型をもつ男性患者を説明するため, 男性細胞のごく一部が変異Xをもつと示唆されている この型のモザイクは配偶子形成中に遺伝的エラー (half chromatid mutation) となりうる (Lenz 1975) 他の研究者はこの仮説に反論している (Hecht & Hecht 1983, Hecht ら 1982) half-chromatid back-mutation は男性患者発生を説明するもう一つの仮説である (Langenbeck 1982) 胎芽期での早期体細胞変異と不安定な premutation 仮説ももう一つの可能性である (Traupe & Vehring 1994) ●男-女伝達例が少数みられる (Emery ら 1993, Sommer & Liu 1984) ●Kirchman ら(1995) は, 色素失調をもつ父でつながる半姉妹2例を報告した 父は46,XY の正常核型で臨床的に正常であった 父性の確認後, X染色体不活性化検査は父方X染色体が各々の女児で優位に不活性化されていた 父は IP 変異の生殖細胞モザイクであることを意味する ●Harris ら(1992) は, IP 患者の35%で血液で高度のX染色体不活性化の偏りがある証拠を報告した X染色体不活性化偏りは家族性および散発性の両方でみられた ●Wieacker ら(1985) は, IP 遺伝子をもつX染色体の不活性化が細胞集団で増殖に有利であることを証明した ●Migeon ら(1989) は, 変異アレルを発現する細胞は皮膚線維芽細胞培養およびいろんな程度で造血組織から除去されることを発見した ●Harris ら(1992) は, 観察された不活性化の偏りの説明として, 早期胎芽期での細胞選択に反論を提示した ●Parrish ら(1996) は, 女性患者の98%の末梢血白血球で完全なX染色体不活性化の偏りを報告した 彼らはまた, 突然変異は母由来より父由来X染色体で2倍多いと報告した 皮膚 ●皮膚異常は4つの臨床時期を元にしている しかし, 全ての時期が必ずしも生じる必要はなく, いくつかの時期はオーバーラップするかもしれない ●第１期 (出生時または生後すぐ)：顔を除いて四肢または体幹に線状またはグループとなる水泡が特徴 生後1か月末までに水泡は消失, 再出現, または不規則に分布した紫色の丘疹と炎症病変にとってかわる 第1期は4か月までにきれいになる 真皮への好酸球の大量の浸潤と, 白血球増多症 (65%までが好酸球) を伴う ●第2期は指趾ナックルと関節, 四肢の角化性蝋様病変が特徴である 通常は約1か月令に出現するが, 出生時にみられるかもしれない 通常自然に回復し, 80%は6か月までに回復するが, 小児期にまれに再発する (O'Brien & Feingold 1985) ●第3期は通常2-5か月令に生じるが, これも出生時期にみられることがある 体幹に多い網状または線状の渦または斑として灰褐色斑が特徴である (特に腋窩と鼠径部) これらの病変は第1-2期に病変が顕著でなかった以前に水泡または疣贅があった領域に生じるかもしれない 色素沈着は Blaschko 線に沿う傾向がある (Happle 1993) Lenz ら(1999) は片側性病変を報告した 約2歳でうすくなり始める色素沈着は通常10歳代までに消失する 生涯ある程度の残るが, わからないくらい完全に回復するかもしれない (Yang 1994) ●第4期は "burnt out" 色素失調症である 下腿背面の無毛の脱色素病変である (Wiley & Frias 1974, Zillikens ら 1991) 萎縮性瘢痕により禿頭 (pseudopelade) 型が約40%で頭頂近くにみられる まれに, 針金状の粗な毛髪束がみられる 約35%で, 軽度の爪ジストロフィー (隆起または亀裂) があり, 乳房は非対称性である 有痛性の爪下腫瘍が報告されている (Macey-Dare & Goodman 1999, Shatkin ら 1993, Simmons ら 1986) 下部骨の吸収があるかもしれない (Shatkin ら 1993) Rott (1984) はX染色体ライオニゼーションに一致する5人の女性発端者の手掌と指に汗腺の部分または完全欠損を報告した ●光顕では, 水泡期は好酸球を含む上皮内水泡が特徴で, 海綿状態と各々の異角化性上皮細胞もみられる 好酸球は結合織にみられる 第2期は hyperkeratosis acanthosis papillomatosis と epithelial dyskeratosis が特徴である 基底細胞は空胞化し, 色素顆粒が減少している 軽度の慢性炎症細胞浸潤が結合織および上皮にみられる 第3期では, 高度のメラニン沈着が上皮のメラノファージを伴ってみられ, 通常基底細胞色素が減少している ●電顕所見も記載されている (Caputo ら 1975, Guerrier & Wong 1974, Schamburg-Lever & Lever 1973, Zillikens ら 1991). 眼 ●眼科的異常は 25%-35% にみられる(Francois 1984, Menshaha-Manhart ら 1975, Raab 1983, Rosenfeld & Smith 1985) 最も多い異常としては, 斜視 (35%), 先天性白内障 (5%), 視神経萎縮, 後部水晶体腫瘤 (2%) (persistent hyperplastic primary vitreous, pseudoglioma または retrolental fibroplasiaと記載), 網膜剥離, 小眼球(3%), 網膜毛細血管拡張および不規則な結膜, 虹彩および網膜の色素沈着 (10%) である(Francois 1984). 中枢神経 ●中枢神経病変は 35%-40%に生じる 精神遅滞 (15%), 小頭 (5%), 脳梗塞, 水頭症, 眼筋麻痺, けいれんエピソード (15%) が報告されている (Kasai ら 1997) ●CT は脳萎縮を証明している (Avrahami ら 1985) ●新生児けいれんの患者は精神遅滞の率が高い (O'Brien & Feingold 1985) 口腔所見 ●歯の異常が 90% にみられる(Carney 1976) 杭状または円錐歯 (30%), 先天性歯欠損 (40%)および萠出遅延が特徴である (Gorlin & Anderson 1960, Macey-Dare & Goodman 1999) 乳歯と永久歯の両方が侵される 先天性歯欠損と奇形歯は歯間解離を生じる 口唇口蓋裂が報告されているが (Brett 1973, Samman 1959, Yell ら 1991), 偶然かもしれない その他の異常 ●乳房低形成は乳房の位置異常を生じ, 副乳の頻度が高い ●いろんな腫瘍が記載されている 網膜芽細胞腫, Wilms 腫瘍, AML, 精巣周囲横紋筋肉腫 (Roberts ら 1988) ●免疫不全を示唆する異常および反復性感染症をもつ患者の報告がある 1つまたは1つ以上の血清免疫グロブリン異常が報告されている (Dahl ら 1975) 好中球化学遊走能障害 (Dahl ら 1975, Jesson ら 1978) リンパ球変態 (Jesson ら 1978) ●染色体断裂の増加 (Kelley ら 1976) 他の研究者は否定 (Hecht & Hecht 1983) 鑑別診断 ●早期乳児期の皮膚変化は先天性梅毒, 表皮水疱症, 水疱性膿痂疹, 接触性皮膚炎, ヘルペス型皮膚炎, 疣贅母斑を鑑別する必要がある ●Ito 白斑と Naegeli 症候群 (常染色体優性疾患) と鑑別せねばならない (Itin ら 1993, Sparrow ら 1976) Ito 白斑 (Rosenberg ら 1984, Stricker ら 1984, Takematsu ら 1983) は神経皮膚症候群で, 生後1年以内の線状皮膚脱色素領域の発生と神経学的, 眼科的, 筋骨格奇形が特徴である 先行する水疱性疣贅性または色素性病変はない 同じような歯異常はこの疾患には報告されていない Ito 白斑は体細胞モザイクの非特異性兆候であるという多数の証拠がある (Thomas ら 1989) IP での歯異常は Ellis-van Creveld 症候群, Witkop 歯爪症候群, 低汗型外胚葉形成不全などの他の外胚葉形成不全に類似している ●先天性梅毒では, スピロヘータは妊娠第18集まで胎盤防御機構を通過できないので, 乳歯はほとんど障害されない (乳歯臼歯は除く可能性がある) 先天性梅毒の切歯は円錐型ではない むしろ, 切歯縁は歯冠頸部より狭い ●低汗型外胚葉形成不全では, より多くの歯が先天性に欠損し, IP より奇形も重度である ●Ellis-van Creveld 症候群では, IPにない他の口腔奇形がある 口唇と近接歯槽縁との癒合, 下顎歯槽突起の切痕 ●Witkop 歯爪症候群は常染色体優性である 検査 ●水泡期またはそれ以後での血液好酸球増多が65%で顕著である (Dahl ら 1975, Thyresson ら 1991) ●出生前診断は IP2 で行われている (Devriendt ら 1998) (文献) (1) Garrod AE: Peculiar pigmentation of the skin in an infant. 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