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斉藤 優子近藤 千尋 JP WO2011096330 20110811 JP2011051696 20110128 色素沈着改善剤 ポーラ化成工業株式会社 000113470 川口 嘉之 100100549 佐貫 伸一 100126505 丹羽 武司 100131392 下田 俊明 100151596 斉藤 優子 近藤 千尋 JP 2010021291 20100202 A61K 8/44 20060101AFI20130514BHJP A61Q 19/02 20060101ALI20130514BHJP JPA61K8/44A61Q19/02 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PE,PG,PH,PL,PT,RO,RS,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN,ZA,ZM,ZW 再公表特許(A1) 20130610 2011552748 17 4C083 4C083AB242 4C083AB442 4C083AC012 4C083AC022 4C083AC072 4C083AC112 4C083AC122 4C083AC242 4C083AC422 4C083AC432 4C083AC442 4C083AC482 4C083AC581 4C083AC582 4C083AD042 4C083AD092 4C083AD152 4C083AD352 4C083AD392 4C083AD512 4C083CC02 4C083CC03 4C083CC04 4C083CC05 4C083DD32 4C083EE16 4C083FF01 本発明は、新規色素沈着改善剤、及び化粧料に好適な皮膚外用剤に関し、詳しくは、下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着改善剤、及び該色素沈着改善剤を含有する皮膚外用剤に関する。なお、本発明の説明において、化粧料との用語は医薬部外品を含むものとして定義する。（式中、Ｒ1は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。） 皮膚における日焼け後の色素沈着、シミ、肝斑、老人性色素斑などは、皮膚内に存在する色素細胞（メラノサイト）の活性化によりメラニン生成が著しく亢進した状態である。これらの皮膚色素トラブルの発生・悪化を防止又は改善する作用を有する成分としては、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコ−ル等の美白作用を有する化合物（美白剤）がよく知られている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）。そしてこれらの有効成分を配合した皮膚外用剤が広く使用されている。 現在、美白剤として知られる化合物が有する作用機序としては、チロシナ−ゼ酵素阻害、チロシナ−ゼ関連蛋白分解、メラノサイトにおけるデンドライト伸長抑制によるメラニン移送阻害、などの多様な作用機序が報告されており、それぞれの作用機序に対する標的分子が存する。標的分子に適切に作用し、高い美白効果を発現するためには、個々の標的分子に対し適切に相互作用する有機低分子が有用である。また、それぞれの標的分子に適切に相互作用する有機低分子の構造上の特性は、標的分子それぞれに異なっているため、有機低分子が示す薬理作用を最大限に生かすために化学構造最適化に関する研究が盛んに行われている。また、現在の美白剤の研究は、既存の標的分子に対し高い有効性及び選択性を有する化合物を対象とするほか、その対象が同時に複数の美白作用機序に働きかける化合物、更には、新たな作用機序を有する化合物等に広がっている。 アミノ酸は、その分子中にアミノ基とカルボキシル基の両方の官能基を有する有機化合物の総称であり、特に、α−アミノ酸は、生体における多様な機能を発現するための蛋白質の構成ユニットとして盛んに研究がなされている。生体に存在するシステイン、アルギニン、バリン、トレオニン、セリン、グリシン等のα−アミノ酸、更には、α−アミノ酸を構成要素に含むペプチド誘導体には、様々な生理活性が報告されている。 α−アミノ酸及びその誘導体が有する生理活性としては、化粧品分野だけでも、抗老化作用（例えば、特許文献１を参照）、保湿作用（例えば、特許文献２を参照）、美白作用（例えば、特許文献３を参照）及び界面活性化作用等の作用が知られており、これらの効果を目的として化粧料等に配合されている。また一般に、アミノ酸及びその誘導体には、有効性に加え、溶解性、取り分け、水溶性に優れるほか、高い安全性が期待出来るため、化粧品等への配合が盛んに研究されている。しかしながら、前記α−アミノ酸及びその誘導体が有する抗老化、保湿又は美白作用等の生理活性は、十分に実行性があるとは言い難く、生理活性を高めるα−アミノ酸及びその誘導体に関する研究が引き続き行われている。 α−アミノ酸に属するグリシンの誘導体に関しては、Ｎ−アシル及びＮ−長鎖アルキルグリシン誘導体に、ベタイン型両性界面活性作用、又は、半極性界面活性作用（例えば、特許文献４、特許文献５を参照）などの界面活性化作用が知られ、化粧料、洗浄剤、整髪剤、歯磨きなどに界面活性剤として配合されている。また、グリシン及びそのアシル誘導体に関しては、美白作用（例えば、特許文献６を参照）が報告されているが、Ｎ−アルキルグリシン誘導体、取り分け、Ｎ−メチルグリシン（サルコシン）に関しては、シワ改善作用（例えば、特許文献７を参照）が知られているのみであり、美白作用に関しては、全く知られていない。特開２００４−１１５４３８号公報特開２００２−０８７９２８号公報特開平０５−３０１８１１号公報特開２００２−３２２４９１号公報特開２００１−２６１５３１号公報特開２００４−３１５３８４号公報ＷＯ２００７／０１３６６２パンフレット武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事日報社刊（２００１年）．大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No．１４、１９９５、 １１８−１２６． 本発明は、この様な状況下において為されたものであり、色素沈着改善作用に優れた、新規母核を有する色素沈着改善剤、並びに、当該色素沈着改善剤を含有した皮膚外用剤を提供することを課題とする。 この様な状況を鑑みて、本発明者等は、化粧料（ただし、医薬部外品を含む）に好適な、色素沈着改善剤を求めて鋭意努力を重ねた結果、一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、色素沈着改善作用に優れることを見出し、本発明を完成させるに至った。本発明は、以下に示す通りである。＜１＞ 下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着改善剤。（式中、Ｒ1は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。）＜２＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物及び／又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の色素沈着改善剤。（式中、Ｒ3は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。）＜３＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、Ｎ−メチルグリシン及び／又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜２＞に記載の色素沈着改善剤。＜４＞ ＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の色素沈着改善剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。＜５＞ 皮膚外用剤全量に対し、前記の色素沈着改善剤を、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜４＞に記載の皮膚外用剤。＜６＞ 化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜４＞又は＜５＞に記載の皮膚外用剤。＜７＞ 油中水乳化剤形であることを特徴とする、＜４＞〜＜６＞のいずれかに記載の皮膚外用剤。＜８＞ 美白用であることを特徴とする、＜４＞〜＜７＞のいずれかに記載の皮膚外用剤。＜９＞ 皮膚の色素沈着を改善する方法であって、下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容させる塩を、色素沈着改善が必要な部位に投与することを特徴とする、方法。（式中、Ｒ1は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。）＜本発明の色素沈着改善剤＞ 本発明の色素沈着改善剤は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなることを特徴とする。本発明の色素沈着改善剤は、既に形成された色素沈着を薄くする作用及び消去する色素沈着改善作用に加え、色素沈着を予防する作用を有し、色素沈着を予防する作用を有する化合物も本発明の色素沈着改善剤に包含される。すなわち、本発明の色素沈着改善剤は、前記一般式（１）に含まれ、かつ色素沈着を予防又は改善する作用を有する化合物である。 本発明における色素沈着改善作用は、例えば、後記実施例で説明する「有色モルモットを用いた紫外線照射による色素沈着抑制作用評価」において、色素沈着抑制作用を有するか否かにより判断できる。後記実施例の色素沈着抑制作用評価において、色素沈着抑制作用を有するとは、コントロ−ル群（溶媒対照群）と比較して、評価物質投与群に色素沈着抑制作用が認められることを意味する。本発明の色素沈着抑制剤は、コントロ−ル群と比較して、評価物質投与群の色素沈着抑制作用に統計的な有意差が認められることが好ましい。 また、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有することに加え、親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易である。さらに、製剤中における安定性及び皮膚貯留性に優れるため、色素沈着の予防又は改善に優れた効果を発揮する。 また、かかる化合物の色素沈着予防又は改善作用は、チロシナ−ゼ酵素阻害作用、チロシナ−ゼ遺伝子発現抑制作用、チロシナ−ゼ蛋白発現抑制作用、チロシナ−ゼ関連蛋白質分解作用等のチロシナ−ゼ活性阻害作用、及びメラノサイトにおけるデンドライト伸長抑制によるメラニン移送阻害等によるメラニン産生抑制作用に加え、新たな作用機序によりメラニン産生を抑制することが推定される。そのため、グリシンやアシルグリシンでは改善しない色素沈着に対して改善作用を示すものである。 前記一般式（１）に表される化合物中、Ｒ1は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ1は、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基であることが好ましく、メチル基又はエチル基であることがより好ましい。Ｒ1の具体例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。 前記Ｒ2は、水素原子又はメチル基であることが好ましい。Ｒ2の具体例は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。 前記一般式（１）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。さらに好ましいものとしては、Ｎ−メチルグリシン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。（式中、Ｒ3は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。） 一般式（２）に表される化合物中、Ｒ3は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ3は、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基であることが好ましく、メチル基又はエチル基であることがより好ましい。Ｒ3の具体例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の具体例は、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−（n−プロピル）グリシン、Ｎ−（イソプロピル）グリシン、Ｎ−（ｎ−ブチル）グリシン、Ｎ−（イソブチル）グリシン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）グリシン、Ｎ−（ｎ−ペンチルグリシン）、Ｎ−（ｎ−ヘキシルグリシン）及びそれらの薬理学的に許容される塩等が挙げられる。より好ましくは、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−エチルグリシン及びそれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、特に優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。また、親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易である。さらに、製剤中における安定性及び皮膚貯留性に優れ、色素沈着の予防又は改善に優れた効果を発揮する。 また、前記一般式（１）に表される化合物の内、前記一般式（２）に表される化合物に属さない化合物を具体的に例示すれば、Ｎ−メチルグリシンメチルエステル、Ｎ−メチルグリシンエチルエステル、Ｎ−メチルグリシンプロピルエステル、Ｎ−メチルグリシンブチルエステル、Ｎ−エチルグリシンメチルエステル、Ｎ−エチルグリシンエチルエステル、Ｎ−エチルグリシンプロピルエステル、Ｎ−エチルグリシンブチルエステル、Ｎ−プロピルグリシンメチルエステル、Ｎ−プロピルグリシンエチルエステル、Ｎ−プロピルグリシンプロピルエステル、Ｎ−プロピルグリシンブチルエステル、Ｎ−ブチルグリシンメチルエステル、Ｎ−ブチルグリシンエチルエステル、Ｎ−ブチルグリシンプロピルエステル、Ｎ−ブチルグリシンブチルエステルなどが挙げられる。 前記一般式（１）又は一般式（２）に表される化合物は、市販されているｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）等の保護基を有するグリシン誘導体を出発原料とし、例えば、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中にて、水素化ナトリウム及び対応するハロゲン化アルキルを用いたアルキル化反応を行い、その後、脱保護反応により保護基を除去することにより製造することができる。また、市販されているものを用いても良く、東京化成工業株式会社などの試薬メーカーから購入することも出来る。 かかる化合物は、そのまま色素沈着改善剤として使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩；リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩；などが挙げられる。 斯くして得られた本発明の色素沈着改善剤は、優れた色素沈着予防及び改善作用を有するため、皮膚外用剤の有効成分として用いることができる。 本発明の色素沈着改善剤の作用機序は、詳細は不明であるが、チロシナ−ゼ酵素阻害作用、チロシナ−ゼ遺伝子発現抑制作用、チロシナ−ゼ関連蛋白質分解作用等のチロシナ−ゼ活性阻害作用、及び、メラノサイトにおけるデンドライト伸長抑制によるメラニン移送阻害等によるメラニン産生抑制作用に加え、新たな作用機序によりメラニン産生を抑制することが推定される。また、本発明の色素沈着改善剤を皮膚外用剤の有効成分として用いる場合、色素沈着改善剤は皮膚外用剤全量に対して、総量で０．０００１質量％〜２０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜１０質量％、さらに好ましくは、０．００５〜５質量％含有することが好ましい。皮膚外用剤全量に対する含有量が０．０００１質量％より少ないと、色素沈着予防又は改善作用が低下する傾向にあり、また２０質量％を超える量を用いても、効果が頭打ちになる傾向にあるため、処方の自由度が低下する恐れがある。 また、本発明の色素沈着改善剤及び該色素沈着改善剤を含有する皮膚外用剤は、色素沈着予防又は改善用であり、「色素沈着予防又は改善用」とは、色素沈着予防又は改善により達成しようとする目的を主とした用途、例えば、「美白用」、「シミ改善用」などの用途が含まれる。＜本発明の皮膚外用剤＞ 本発明の皮膚外用剤は、本発明の色素沈着改善剤を含有する。本発明の皮膚外用剤は、本発明の色素沈着改善剤を唯１種含有してもよく、２種以上を組み合わせて含有してもよい。本発明の皮膚外用剤は、本発明の色素沈着改善剤を配合することにより、「色素沈着予防又は改善用」、「美白用」、「シミ改善用」などの色素関連異常に関する予防又は改善用として効果を発揮する。 本発明の皮膚外用剤は、必須成分である色素沈着改善剤以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス、オレイン酸オクチルドデシルなどのエステル類、オリ−ブ油、牛脂、椰子油などのトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、レチノイン酸などの脂肪酸、オレイルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル等の高級アルコ−ル、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエ−テル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、１，３−ブタンジオ−ル等の多価アルコ−ル類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を含有することができる。製造は常法に従いこれらの成分を処理することにより、困難なく為しうる。 本発明の色素沈着改善剤及び任意成分を常法に従って処理し、ロ−ション、乳液、エッセンス、クリ−ム、パック化粧料、洗浄料などを調製することができる。本発明の皮膚外用剤は、皮膚に適応させることの出来る剤型であればいずれの剤型でも可能であるが、有効成分が皮膚に浸透して効果を発揮することから、皮膚への馴染みの良い、ロ−ション、乳液、クリ−ム、エッセンスなどの剤型が好ましい。 以下に、本発明について実施例を挙げて更に詳しく説明を加えるが、本発明がかかる実施例のみに限定されないことは言うまでもない。＜実施例１：化合物１及び化合物２の製造方法＞ 化合物１及び化合物２は、例えば、「ペプチド合成の基礎と実験」（丸善株式会社）等に記載の方法に従い合成することが出来る。出発原料としてＢｏｃ−Ｇｌｙ（株式会社ペプチド研究所）を用い、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（和光純薬工業株式会社）に溶解し、水素化ナトリウム及び相当するアルキルハライド（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、和光純薬工業株式会社）を用いアルキル化反応を行った後、塩酸等の酸により脱保護反応、更には、イオン交換により遊離塩基体とすることにより目的とする化合物１又は化合物２を得ることが出来る。また、かかる化合物は、東京化成工業株式会社等の試薬メーカーより市販の試薬として購入することも出来る。本発明の実施例においては、東京化成工業株式会社より購入した化合物を使用した。＜化合物１の物理恒数＞1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ ２．４４（２Ｈ、ｓ）、３．０９（３Ｈ、ｓ）．＜化合物２の物理恒数＞1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １．３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３，６１（２Ｈ、ｓ）．＜試験例１：有色モルモットを用いた紫外線照射による色素沈着抑制作用＞ 有色モルモット８匹の背部皮膚を電気バリカンとシェ−バ−で除毛及び剃毛し、この部位を、２×２cmの照射窓を左右２ヶ所有する黒布で覆った後にＦＬ２０Ｓ・Ｅ３０ランプを光源として３００ｍＪ／ｃｍ2の紫外線を照射した。この操作を試験１日目、３日目、５日目、８日目に繰り返し行い、２ヶ所の試験部位に色素沈着を誘導した。 次に、化合物１を５％（ｗ／ｖ）となるように７０％（ｖ／ｖ）エタノ−ル水溶液に溶解し、化合物１含有エタノール水溶液を調製した。また、コントロールとして７０％（ｖ／ｖ）エタノ−ル水溶液を準備した。 試験１日目の紫外線照射終了時より、化合物１含有エタノール水溶液、及びエタノール水溶液の塗布を開始した。塗布は、所定の試験部位に１日１回、３０μＬずつ塗布し、これを５週間（試験３５日目まで）毎日継続して実施した。塗布開始日（試験１日目）の紫外線照射前及び３週間後（試験２２日目）及び５週間後（試験３６日目）に、色彩色差計（ＣＲ−２００、コニカミノルタ株式会社）を用いて各試験部位の皮膚明度（Ｌ*値）を測定し、試験２２日目及び３６日目のＬ*値から紫外線照射前のＬ*値を差し引いたΔＬ*値を求めた。すなわち、Ｌ*値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となるため、ΔＬ*値が大きい程、色素沈着が抑制されたとすることができる。結果を表１に示す。＜実施例２：本発明の皮膚外用剤（ローション１）、比較例１及び２＞ 表２に記載の処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料（ロ−ション）を作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させ、攪拌冷却し、化粧料（ロ−ション１）を得た。得られたローション１は均一な組成物であり、非常に安定した製剤であった。同様にして、「本発明の色素沈着改善剤（化合物１）」を水に置換した比較例１のロ−ション２、及び「本発明の色素沈着改善剤（化合物１）」をアルブチンに置換した比較例２のローション３も調製した。＜実施例３：本発明の皮膚外用剤（クリーム１）＞ 表３に示す処方に従って、油中水クリ−ムを作成した。即ち、イ、ロの成分をそれぞれ８０℃に加熱し、イにロを徐々に加え、乳化し、ホモジナイザ−で粒子を均一化した後、撹拌冷却して化粧料（クリ−ム１）を得た。得られたクリーム１は分離が生じることなく、非常に安定した製剤であった。＜実施例４：本発明の皮膚外用剤（乳液１）＞ 表４に示す処方に従って、本発明の皮膚外用組成物である化粧料（乳液１）を調製した。即ち、イ、ロ及びハの成分を８０℃に加熱し、ロにハを攪拌しながら徐々に加え中和した後、イを徐々に攪拌しながら加え、ホモミキサーにより乳化粒子を均一化し化粧料（乳液１）を得た。得られた乳液１は分離が生じることなく、非常に安定した製剤であった。＜試験例２：ヒトにおけるロ−ション１〜３の紫外線照射による色素沈着抑制効果＞ ロ−ション１、ローション２（比較例１）及びローション３（比較例２）の皮膚外用剤を用いて、色素沈着抑制効果を調べた。 自由意思で参加したパネラーの上腕内側部に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を上下２段に分け、２ケ所ずつ合計４ケ所設けた。最少紅斑量（１ＭＥＤ）の紫外線照射を設けた部位に１日１回、３日連続して３回照射した。試験１日目の紫外線照射終了時より、１日１回３５日連続してローション５０μＬを塗布した。４部位のうち１部位は無処置部位とした。３５回の塗布終了２４時間後に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、無処置部位のＬ*値に対する処置部位のＬ*値の差（ΔＬ*）値を算出した。Ｌ*値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔＬ*値が大きいほど、色素沈着が改善されたと判断することが出来る。結果を表５に示す。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料（ロ−ション１）は優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。これは、ロ−ション１に含有される前記化合物１の色素沈着抑制作用によると考えられる。 本発明は、美白用の化粧料などの皮膚外用剤に応用出来る。 下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着改善剤。（式中、Ｒ1は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。） 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物及び／又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載の色素沈着改善剤。（式中、Ｒ3は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。） 前記一般式（２）に表される化合物が、Ｎ−メチルグリシン及び／又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項２に記載の色素沈着改善剤。 請求項１〜３のいずれか１項に記載の色素沈着改善剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。 皮膚外用剤全量に対し、前記の色素沈着改善剤を、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項４に記載の皮膚外用剤。 化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項４又は５に記載の皮膚外用剤。 油中水乳化剤形であることを特徴とする、請求項４〜６のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。 美白用であることを特徴とする、請求項４〜７のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。 本発明は、新規母核を有する色素沈着改善剤、及び該色素沈着改善剤を含有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。 下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着改善剤が優れた色素沈着改善作用を有し、該色素沈着改善剤を含有する皮膚外用剤を調製することにより、美白用途の皮膚外用剤を提供することができる。（式中、Ｒ1は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。）