疾患詳細
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| #613743 Adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY sex reversal, partial or complete (P450scc deficiency) 副腎不全, 先天性-46,XY 性逆転, 部分または完全 (P450scc 欠乏症) 責任遺伝子：118485 Cytochrome P450, subfamily XIA, polypeptide 1 (CYP11A1) <15q24.1> 遺伝形式：常染色体劣性 (症状) 【一般】倦怠 【体幹】鼠径ヘルニア 【性器】陰核肥大 子宮なし 膣口盲端 【皮膚】色素沈着 【内分泌】ACTH 高度高値 血漿 aldosterone 高値 cortisol 低値 副腎肥大なし (解説) ●Cytochrome P450, family 11, subfamily A, polypeptide 1 (P45011a1) (P450scc または 20,22-desmolase) コレステロール→ pregnenolone 変換に関係するミトコンドリア酵素である 遺伝子名は CYP11A1 "desmolase" は旧名で現在は P450scc と呼ばれる → "scc" = side-chain cleavage タンパクは cytochrome P450 superfamily のメンバーである 最初のステロイド形成段階 コレステロール→ pregnenolone 変換を触媒する P450sccは卵巣の莢膜細胞や黄体細胞精巣のLeydig細胞副腎皮質細胞などのステロイド産生細胞でみられる ●副腎および性腺での CYP11A1 発現は基本的に angiotensin II と LHおよび ACTH により調節される CYP11A1 遺伝子発現は steroidogenic factor 1 (SF-1) などの転写因子やactivating protein 2 (AP-2) のα isoform などにより増加される 核受容体である DAX-1 により抑制される ● CYP11A1 遺伝子変異はステロイドホルモン欠乏となる → リポイド先天性副腎過形成類似症状を生じる (責任遺伝子) *118485 Cytochrome P450, subfamily XIA, polypeptide 1 (CYP11A1) <15q24.1> (1) Adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY sex reversal, partial or complete (613743) .0001 Adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY sex reversal, partial or complete [CYP11A1, 6-BP INS] (Tajima et al. 2001) .0002 Adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY sex reversal, partial or complete [CYP11A1, ARG353TRP] (dbSNP:rs72547508) (Katsumata et al. 2002) .0003 Adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY sex reversal, partial or complete [CYP11A1, ALA189VAL [dbSNP:rs121912811] (Katsumata et al. 2002) .0004 Adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY sex reversal, partial or complete [CYP11A1, 1-BP DEL, 835A] (Hiort et al. 2005; Kim et al. 2008; Sahakitrungruang et al. 2010) .0005 Adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY sex reversal, partial or complete [CYP11A1, ALA359VAL [dbSNP:rs121912812] (al Kandari et al. 2006) .0006 Adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY sex reversal, partial or complete [CYP11A1, 1-BP INS, IVS3, T] (Kim et al. 2008) .0007 Adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY sex reversal, partial or complete [CYP11A1, LEU141TRP [dbSNP:rs121912813] (Kim et al. 2008) .0008 Adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY sex reversal, partial or complete [CYP11A1, VAL415GLU [dbSNP:rs121912814] (Kim et al. 2008) .0009 Adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY sex reversal, partial or complete [CYP11A1, LEU222PRO [dbSNP:rs387906601] (Rubtsov et al. 2009) *CYP11A1: Cytochrome P450, subfamily XIA, polypeptide 1 (521 amino acids) ・酵素の cytochrome P450 スーパーファミリーのメンバーである ・cytochrome P450 タンパクは monooxygenases で, 薬剤代謝とコレステロール, ステロイドおよび他の脂質合成に関与する多くの反応を触媒する ・このタンパクはミトコンドリア内膜に局在し, ステロイドホルモンの最初の律速段階であるコレステロール→ pregnenoloneへの変換での側鎖分解を触媒する (ノート) ●(#) はこの表現型は 15q23-q24 の CYP11A1 遺伝子 (118485) のヘテロ接合体複合ヘテロ接合体またはホモ接合体変異が原因であるため CYP11A1 遺伝子は cytochrome P450 cholesterol side-chain cleavage enzyme (P450scc) をコードする ●P450scc 欠乏症はまれな疾患で乳児期または小児期に急性副腎不全を生じうる ACTH および血漿 renin 活性は非常に上昇し副腎ステロイドは低値または欠損している 46,XY の肝じゃは女性外性器をもち時に陰核肥大を伴う 表現型スペクトラムは未熟完全男性化不全および陰核肥大を伴う満期酸乳児での重症早期発症副腎不全および遅発性副腎不全の範囲である (Kim et al., 2008) ●ホルモンおよび表現型の特徴は先天性リポイド副腎過形成 (lipoid CAH; 201710)に類似するがP450scc 欠乏症の患者には lipoid CAH に典型的な大きな副腎拡大はない (Sahakitrungruang et al., 2010) 臨床症状 ● Tajima et al. (2001) はlipoid CAH の臨床症状をもつ患者研究でP450scc のヘテロ接合体変異をもつ患者に遭遇した 患者は4歳時に倦怠色素沈着で受診した 血清ナトリウムとカリウムは正常であったがACTH は非常に上昇し血漿アルドステロンは上昇コルチゾールは低値であった 核型は 46,XY であった 患者は陰核肥大陰唇癒合なし膣口と尿道口は別々であった CTとエコーは副腎肥大子宮を認めなかった 鼠径ヘルニアが2歳時に診断され別の病院で切除された Tajima et al. (2001) はこれらはおそらく精巣だあったと述べた 膣造影は盲端の膣を証明した 患者はhydrocortisone と 9-alpha-fluorocortisone で治療された 彼女はより活発となり色素沈着は消失した Tajima et al. (2001) はより緩徐で潜在性副腎不全発症と副腎肥大欠損は lipoid CAH には非典型的であると述べた ●Katsumata et al. (2002) は7か月令の先天性副腎不全の小児1例を報告した 色素沈着と著明な ACTH 上昇があった 9か月時内分泌検査はACTH 増加とコルチゾールアルドステロン (正常高値), 17-alpha-hydroxyprogesterone は不適切に正常値であった 電解質と血漿ブドウ糖値は正常であった 核型は 46,XX であった 血清 FSH (136530) は正常上限でありKatsumata et al. (2002) は早期卵巣不全の可能性を示唆した 患者は hydrocortisone と fludrocortisone によりうまく治療された ●Hiort et al. (2005) は生後1日で重度の副腎不全をもつ患者1例を記載した 小児は31週で生まれた 核型は 46,XY であった 表現型は明らかに女性で異常なブロンズ色の皮膚をもっていた 重度の塩類喪失が新生児期にみられた 血漿 ACTH と renin 活性は非常に高値であった 血漿 cortisol と 17-hydroxyprogesterone は検出不能であった 小児は呼吸不全を生じ呼吸器を装着された hydrocortisone と fludrocortisoneによる治療は急速な改善を生じた 2か月時の尿中ステロイド解析は3-beta-hydroxy-5-ene steroids 排泄を証明せずステイロイド生成の完全喪失を示唆した エコーとMRI は性腺または副腎子宮を証明しなかった ●Al Kandari et al. (2006) は1歳9か月で生命を脅かす副腎不全で受診した 46,XY の表現型女性を報告した 全身性皮膚色素沈着があり口唇と歯肉項部腹部の著明な色素増加を伴っていた ACTH と血漿 renin 活性は非常に上昇しておりアルドステロンは非常に低値または測定不能であった hydrocortisone と fludrocortisone による治療は劇的改善を生じた 外性器は正常女性のものであった エコーとMRI は鼠径部の両側性の小さな性腺と正常サイズの副腎を証明した 性器造影は短くて盲端の膣を示した CTは完全脳梁欠損を明らかにした 発達は正常であった ●Kim et al. (2008) はそれまで報告された P450scc 欠乏症患者全例の所見をレビューした → Tajima et al. (2001), Katsumata et al. (2002), Hiort et al. (2005), Al Kandari et al. (2006), と新しい2例 彼らは表現型スペクトラムが重度の機能喪失変異による未熟児, 完全男性化不全重度の早期発症副腎不全 (Hiort et al., 2005) 〜部分的欠乏による陰核肥大と遅発性副腎不全 (Tajima et al., 2001)の範囲であると述べた 全例でACTH と血漿 renin 活性は大きく上昇し副腎ステイロイドは不適切な低値または欠損していた StAR (600617)変異による lipoid CAH での典型的大きな副腎肥大と対照的にP450scc 欠乏症6例の全例に副腎家系性はなかった ●Rubtsov et al. (2009) はP450scc 欠乏症の1例を記載した 9歳まで副腎不全の明らかなサインはなかった →9歳時虚弱眩暈嘔吐のエピソードがあった 出生時彼は両側性停留精巣と鼠径部精巣軸中部尿道下裂両側性内反尖足があった 核型は 46,XY であった エコーとMRI は正常サイズの副腎を示した 表現型女性の患者の双生児は虚弱とチアノーゼを伴う原因不明の疾患で2.5歳で死亡した ●Sahakitrungruang et al. (2010) は部分的機能を保持する P450scc 変異をもつ非古典的 lipoid CAH が示唆されるホルモン所見をもつ同胞2例を記載した 46,XY 男性は性器未発達と部分的副腎不全で受診した 彼の 46,XX 姉妹は副腎不全で受診した 両者は石灰化を伴う小さな副腎をもっていた ●Sahakitrungruang et al. (2010) はそれまで報告された P450scc 欠乏の大多数の症例は古典的 lipoid CAH の内分泌および表現型的特徴で受診するが 典型的 lipoid CAH に特徴的な大きな副腎肥大がないと述べた P450scc 欠乏症とlipoid CAHの両方の古典的型をもつ患者は典型的に乳児期の副腎不全と塩類喪失および遺伝的性に関わらず表現型的女性で受診する 本疾患の非古典的型はいろんな程度に保持された副腎機能と性発達で受診する 分子遺伝学 ● Tajima et al. (2001) はlipoid CAH 患者の研究で正常な STAR (600617) および SF1 (184757) 遺伝子をもつ患者1例を証明した → CYP11A1 のヘテロ接合体変異をもっていた (118485.0001) asp 271と val272の間に gly と asp のフレーム内挿入をもつ CYP11A1 変異がCYP11A1 システムの触媒活性癒合蛋白に挿入され完全に酵素活性を不活性化した P450scc は正常では患者な非効率的酵素なんおで著者らはハプロ不全が ACTH への正常以下の反応を生じると提唱した →反復性 ACTH 刺激が副腎コレステロールの緩徐な蓄積を生じ結果として細胞障害となる したがってP450scc のホモ接合体欠損は満期産に耐えられないがP450scc のハプロ不全は遅発型の先天性リポイド副腎過形成を生じる → STAR 欠乏症による先天性リポイド副腎過形成で正当化されている同じ 2-hit モデルにより説明可能である ●Katsumata et al. (2002)は先天性副腎不全の患者1例で CYP11A1 遺伝子ミスセンス変異の複合ヘテロ接合体を証明した 患者の健康な母は変異の1つのヘテロ接合体であった もう1つは新生であった ●Hiort et al. (2005) はCYP11A1 の1塩基欠失のホモ接合体の 46,XY 患者を記載した →機能のない蛋白を生じると予測された ● Al Kandari et al. (2006) は両親が健康で血縁のあるシリア人をもつ副腎不全を伴う 46,XY 表現型女性でCYP11A1 遺伝子のミスセンス変異のホモ接合体を検出した 変異酵素は約11%の残余活性をもつことが示された ●Kim et al. (2008) は副腎不全と性分化異常をもつ9例の 46,XY 乳児で CYP11A1遺伝子変異をスクリーニングし複合ヘテロ接合体をもつ2例を証明した → CYP11A1 変異をもつ患者総数を6とした 1例はミスセンス変異 L141W (118485.0007) と V415E (118485.0008)をもっていた →各々 38% と 0% の活性をもっていた 1例はフレームシフト変異 835delA (118485.0004) (0% 活性) とスプライス部位変異, IVS3+(2-3)insT (118485.0006)をもっていた → P450scc mRNA のスプライシングの是正を妨害した ●Rubtsov et al. (2009) は軽症表現型をもつ P450scc 欠乏1例を報告した ミスセンス変異がホモ接合体であった (118485.0009) 彼は9歳まで副腎不全のサインはなかった 軸中部尿道下裂と停留精巣が出生時にあった 尿道下裂は軸中部でRubtsov et al. (2009) はアンドロゲン産生は少なくとも胎生第14週までは十分であったと推論した (文献) (1) Tajima, T., Fujieda, K., Kouda, N., Nakae, J., Miller, W. L. Heterozygous mutation in the cholesterol side chain cleavage enzyme (P450scc) gene in a patient with 46,XY sex reversal and adrenal insufficiency. J. Clin. Endocr. Metab. 86: 3820-3825, 2001 (2) Katsumata, N., Ohtake, M., Hojo, T., Ogawa, E., Hara, T., Sato, N., Tanaka, T. Compound heterozygous mutations in the cholesterol side-chain cleavage enzyme gene (CYP11A) cause congenital adrenal insufficiency in humans. J. Clin. Endocr. Metab. 87: 3808-3813, 2002 (3) Hiort, O., Holterhus, P.-M., Werner, R., Marschke, C., Hoppe, U., Partsch, C.-J., Riepe, F. G., Achermann, J. C., Struve, D. Homozygous disruption of P450 side-chain cleavage (CYP11A1) is associated with prematurity, complete 46,XY sex reversal, and severe adrenal failure. J. Clin. Endocr. Metab. 90: 538-541, 2005 (4) al Kandari, H., Katsumata, N., Alexander, S., Rasoul, M. A. Homozygous mutation of P450 side-chain cleavage enzyme gene (CYP11A1) in 46,XY patient with adrenal insufficiency, complete sex reversal, and agenesis of corpus callosum. J. Clin. Endocr. Metab. 91: 2821-2826, 2006 (5) Kim, C. J., Lin, L., Huang, N., Quigley, C. A., AvRuskin, T. W., Achermann, J. C., Miller, W. L. Severe combined adrenal and gonadal deficiency caused by novel mutations in the cholesterol side chain cleavage enzyme, P450scc. J. Clin. Endocr. Metab. 93: 696-702, 2008 (6) Rubtsov, P., Karmanov, M., Sverdlova, P., Spirin, P., Tiulpakov, A. A novel homozygous mutation in CYP11A1 gene is associated with late-onset adrenal insufficiency and hypospadias in a 46,XY patient. J. Clin. Endocr. Metab. 94: 936-939, 2009 (7) Sahakitrungruang, T., Tee, M. K., Blackett, P. R., Miller, W. L. Partial defect in the cholesterol side-chain cleavage enzyme P450scc (CYP11A1) resembling nonclassic congenital lipoid adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocr. Metab. 96: 792-798, 2011 (8) Sahakitrungruang, T., Tee, M. K., Blackett, P. R., Miller, W. L. Partial defect in the cholesterol side-chain cleavage enzyme P450scc (CYP11A1) resembling nonclassic congenital lipoid adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocr. Metab. 96: 792-798, 2011 2011/02/17 2011/07/20 2011/09/24 2012/07/26 2015/07/23 SNP |