疾患詳細
| a, 小顎, 耳介低位, 両前頭突出, 平坦な鼻梁. 両側性停留精巣を伴う小陰茎. b, 不規則で平坦な脛骨骨端, 大腿骨骨端欠損, 拡大し線状の不規則な大腿骨骨幹端. c, 側弯のない骨減少症. (下) 前頭突出, 両側性内眼角贅皮, 耳介低位, 小顎. b, 大腿骨骨端欠損と不規則で軽度拡大した大腿骨骨幹端. (Vilain E et al. IMAGe, a new clinical association of Intrauterine growth retardation, Metaphyseal dysplasia, Adrenal hypoplasia congenita, and Genital anomalies. J. Clin. Endocr. Metab. 84: 4335-4340, 1999) |
| #614732 Intrauterine growth retardation, mental retardation, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia, and genital anomalies (IMAGe syndrome) 胎内発育遅滞-精神遅滞-骨幹端異形成-副腎低形成-性器奇形 (IMAGE 症候群) 指定難病82 先天性副腎低形成症 責任遺伝子：600856 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1C (CDKN1C) <11p15.4> 遺伝形式：常染色体優性 (要約) IMAGe 症候群 (Intrauterine Growth Restriction, Metaphyseal Dysplasia, Adrenal Hypoplasia Congenita, and Genital Anomalies) ●IMAGe 症候群は, 主要所見の頭字語である これまで報告されている25例全例が 子宮内発育遅延, 骨格異常 (骨年齢遅延と低身長が最も多く, まれにいろんな程度の骨幹端および骨端異形成), 副腎不全 (典型的には生後1か月内での副腎クリーゼ, まれに小児期広範の発育不全と反復性嘔吐), 男児での性器異常 (停留精巣, 小陰茎, 尿道下裂)をもつが性器異常は女児にはない 一部の患者には筋緊張低下と発達遅滞が報告されているが, 認知は大多数で正常のようだ ●診断：子宮内発育遅延と先天性副腎低形成の症状+/-IMAGe症候群の家族歴で診断を疑う CDKN1C の母発現アレルの特異的ドメインのヘテロ接合病劇変異で確定 →11p15.5インプリンティング領域にあり, CDKN1C の機能獲得変異が原因である ●治療：成長ホルモン欠乏症の検査, 側弯・股関節異形成の治療, 副腎不全の治療 ●遺伝：常染色体優性 母からの病的バリアントの伝達のみが IMAGe 症候群を生じる ●臨床診断 子宮内発育遅延 いろんな成長ホルモン欠乏症を伴う生後の成長不足 骨幹端+/-骨端異形成, 四肢中部短縮, 骨減少, 細い長管骨, 骨年齢遅延 周生期先天性副腎低形成 (生後1週〜1か月での自然副腎クリーゼ, 低血圧, 低ナトリウム血症, 高カリウム血症, ACTH高値 >1000 pg/mL) 性器異常 (片側性または両側性停留精巣, 尿道下裂, 小陰茎, 尿道索) ●頻度：13家系25例 先天性副腎低形成症 (DAX-1異常症（X連鎖性)) (SF-1/Ad4BP異常症（常染色体性)) (IMAge 症候群（原因不明)) せんてんせいふくじんていけいせいしょう 概要 先天性副腎低形成症は, 先天性の要因により, ミネラルコルチコイドであるアルドステロン, グルココルチ コイドであるコルチゾール, 副腎アンドロゲンであるデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）とその硫酸塩で あるデヒドロエピアンドロステロンサルフェート（DHEA-S）の分泌が生体の必要量以下に慢性的に低下した状態である。 原因 副腎の発生・分化に関わる転写因子（DAX-1→NR0B1 あるいは SF-1→NR5A1）の異常により副腎欠損を呈するものや, DAX-1 遺伝子を含む大きな遺伝子欠失のために近傍のデュシャンヌ型筋ジストロフィー遺伝子やグリセロールキナーゼの欠損を伴う隣接遺伝子症候群によるものが主な原因としてある。 その他 ACTH 不応症に おける遺伝子異常としては ACTH 受容体の MC2R 異常, ACTH 受容体と相互作用蛋白 MRAP 異常が同定されている。 さらには ALADIN 遺伝子欠損による Triple 症候群 (別名 Allgrove 症候群；ACTH 不応症, 無涙症とアカラシアを合併する: Achalasia-addisonianism-alacrima)による副腎皮質低形成もみられる。 その他, 原因不明なものとして IMAge 症候群（子宮内発育不全, 骨幹端異形成, 停留精巣・小陰茎などの外陰部異常, 副腎低形成）がある。 続発性のものとして下垂体の発生に関与する遺伝子欠損（PROP1, HESX1, LHX4, TPIT, GLI2 など）や ACTH 合成異常によるものがある。 症状 ・X 連鎖性（DAX-1 異常症）：嘔吐, 哺乳不良, 色素沈着, 低血圧, ショック症状などで発症する。発症時期 は主に新生児期～乳幼児期であるが, 成人になってから発症する例がある。思春期年齢になっても二次性 徴の発達がみられない（低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を合併する）。また精巣での精子形成は障害される。 ・常染色体性（SF-1 異常症）副腎不全を呈する例は稀で, 主に性腺形成不全による症状, XY 女性と二次性 徴発達不全を呈する。 ・IMAge 症候群 (Intrauterine growth retardation, mental retardation, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia, and genital anomalies)：子宮内発育不全, 骨幹端異形成症, 外性器異常（小陰茎, 停留精巣）と副腎低形成を合併 する。 ・ACTH 不応症：グルココルチコイド, 副腎アンドロゲンの分泌不全による症状がみられる。多くは新生児期 に発症する。嘔吐, 哺乳不良, 皮膚色素沈着がみられる。また新生児黄疸が重症・遷延化することもある。 低血糖がみられる。なかに高身長を呈する患者もいる。 ・Triple A 症候群（=Allgrove 症候群）：ACTH 不応症に無涙症（alacrima）とアカラシア (achalasia)を伴う。精神 運動発達遅滞, 構音障害, 筋力低下, 運動失調, 自律神経障害などがみられる。 治療法 急性副腎不全の発症時には, グルココルチコイドとミネラルコルチコイドの速やかな補充と, 水分・塩分・糖分の補給が必要であり, 治療が遅れれば生命にかかわる。その後も生涯にわたりグルココルチコイドとミ ネラルコルチコイドの補充が必要である。新生児期・乳児期には食塩の補充も必要となる。治療が軌道に 乗った後も, 発熱などのストレスにさらされた際には副腎不全を起こして重篤な状態に陥ることがあるため, ストレス時にはグルココルチコイドの内服量を通常の２～３倍服用する。適切な治療が行われれば予後は 比較的良好である。低ゴナドトロピン性性腺機能低下症に対しては, hCG-hFSH 療法あるいはテストステロ ン療法が必要となる。これらの治療により二次性徴は順調に進行するものの, 精子形成能の獲得は必ずしも保証されない。 予後 副腎機能の回復は期待できないので, 生涯にわたりグルココルチコイドとミネラルコルチコイドの補充が 必要である。新生児期・乳児期には食塩の補充も必要となる。治療が軌道に乗った後も, 発熱などのストレ スにさらされた際には副腎不全を起こして重篤な状態に陥ることがあるため, ストレス時にはグルココルチ コイドの内服量を通常の 2～3 倍服用する。適切な治療が行われれば予後は比較的良好である。低ゴナドトロピン性性腺機能低下症に対しては, hCG-hFSH 療法あるいはテストステロン療法が必要となる。これらの 治療により二次性徴は順調に進行するものの, 精子形成能の獲得は必ずしも保証されない。 ＜診断基準＞ いずれもDefinite, Probableを対象とする。 DAX-1 異常症（X 連鎖性） I. 臨床症状 １．副腎不全症状：発症時期は新生児期から成人期までさまざまである 哺乳力低下, 体重増加不良, 嘔吐, 脱水, 意識障害, ショックなど。 ２．皮膚色素沈着 全身のび慢性の色素沈着。 ３．低ゴナドトロピン性性腺機能不全 停留精巣, ミクロペニス, 二次性徴発達不全（年長児）（注１） ４．精子形成障害 II.検査所見 １．全ての副腎皮質ホルモンの低下 (1) 血中コルチゾールの低値 (2) 血中アルドステロンの低値 (3) 血中副腎性アンドロゲンの低値 (4) ACTH 負荷試験で全ての副腎皮質ホルモンの分泌低下 (5) 尿中ステロイドプロフィルにおいて, ステロイド代謝物の全般的低下, 特に新生児期の胎生皮質ステロ イド異常低値（注２） ２．血中 ACTH, PRA の高値 ３．血中ゴナドトロピン低値 ４．画像診断による副腎低形成の証明 III. 遺伝子診断 DAX-1(NR0B1)遺伝子の異常 IV.除外項目 ・SF-1 異常症 ・ACTH 不応症（コルチゾール低値, アルドステロン正常） ・先天性リポイド過形成症 V. 副腎病理所見 永久副腎皮質の形成障害と, 空胞形成を伴う巨大細胞で形成された胎児副腎皮質の残存とを特徴とする cytomegalic form を示す。 VI. 参考所見 Duchene 型筋ジストロフィ症に先天性副腎低形成症を合併することがある。 精神発達遅滞, 成長障害, glycerol kinase 欠損症を伴う DAX-1 遺伝子欠失による。 （注１）例外的にゴナドトロピン非依存性の思春期早発症を来した症例の報告がある。 （注２）国内ではガスクロマトグラフ質量分析－選択的イオンモニタリング法による尿ステロイドプロフィルが可能 であり, 診断に有用である。（ただし本検査のみで先天性副腎低形成症と先天性リポイド過形成との鑑 別は不可） [診断のカテゴリー] Definite, Probableを対象とする。 Definite：I, II, III及びIVを満たすもの Probable：I, II及びIVを満たすもの Possible： IVを満たし, Ⅰ及びIIの一部を満たすもの SF-1/Ad4BP 異常症（常染色体性） Ⅰ．臨床症状 １．副腎不全症状：伴わない場合がある 哺乳力低下, 体重増加不良, 嘔吐, 脱水, 意識障害, ショックなど。 ２．46, XY 性分化異常症 さまざまな程度の性分化異常を呈する。 Ⅱ．検査所見 １．副腎不全症状を有する場合：全ての副腎皮質ホルモンの低下 （１）血中コルチゾールの低値 （２）血中アルドステロンの低値 （３）血中副腎性アンドロゲンの低値 （４）ＡＣＴＨ負荷試験で全ての副腎皮質ホルモンの分泌低下 （５）尿中ステロイドプロフィルにおいて, ステロイド代謝物の全般的低下, 特に新生児期の胎生皮質ステロイド異常低値（注１） ２．副腎不全症状を有する場合：血中 ACTH の高値 ３．画像診断による副腎低形成の証明 Ⅲ．遺伝子診断 SF-1/Ad4BP(NR5A1)遺伝子の異常 Ⅳ．除外項目 ・DAX-1 異常症 ・ACTH 不応症（コルチゾール低値, アルドステロン正常） ・先天性リポイド過形成症 ［診断のカテゴリー］ Definite, Probableを対象とする。 Definite：I, II, III及びIVを満たすもの Probable：I, II及びIVを満たすもの Possible： IVを満たし, Ⅰ及びIIの一部を満たすもの IMAge 症候群（原因不明） Ⅰ．臨床症状 １．子宮内発育遅延（intrauterine growth retardation: IUGR) ２．骨幹端異形成症（metaphyseal dysplasia) ３．先天性副腎低形成（adrenal hypoplasia congenita) 副腎不全症状, 皮膚色素沈着。 ４．外性器異常（genital anomalies) ミクロペニス, 尿道下裂など。 Ⅱ．検査所見 １．全ての副腎皮質ホルモンの低下：軽症例の報告がある （１）血中コルチゾールの低値 （２）血中アルドステロンの低値 （３）血中副腎性アンドロゲンの低値 （４）ACTH 負荷試験で全ての副腎皮質ホルモンの分泌低下 ２．血中 ACTH の高値 ３．画像診断による副腎低形成の証明 ４．Ｘ線による長管骨の骨端部異形成 ５．高カルシウム尿症を認める場合がある ６．骨年齢の遅延 Ⅲ．除外項目 ・DAX-1 異常症 ・SF-1/AD4BP 異常症 ・ACTH 不応症（コルチゾール低値, アルドステロン正常） ・先天性リポイド過形成症 ［診断のカテゴリー］ Definite, Probableを対象とする。 Definite：Iのすべて, II及びIIIを満たすもの Probable：Iの一部, II及びIIIを満たすもの Possible：I, IIの一部, 及びIIIを満たすもの (症状) 【一般】発達遅滞 (一部の患者で) 【頭】大頭 (一部の患者で) 【顔】目立つ額 【鼻】平坦な鼻梁 短鼻 【耳】耳介低位 【性器】小陰茎 尿道下裂 停留精巣 (女性は正常) 【腎】腎石灰化 (一部の患者で) 【内分泌】副腎低形成, 先天性 成長ホルモン欠乏 【検査】高カルシウム血症 高カルシウム尿 【一般】胎内発育遅滞, 成長障害 新生児死亡, 突然死 全身衰弱 嘔吐, 脱水 呼吸窮迫 低血圧 感染症 高ビリルビン血症 (未熟児性) 食餌摂取障害 【神経】筋緊張低下, 高音の泣き声, 昏睡状態 【頭】重なるが動かせる矢状および冠状縫合 【顔】小顎 スムースな人中, 薄い口唇 【眼】内眼角贅皮, 短い瞼裂 【鼻】小さな上向きの鼻 【口】高口蓋, 口蓋垂裂 【耳】小さな耳介 【頚部】短頚 【心】PDA 軽度の肺高血圧 【消化器】出生前肝石灰化 (1) および脾石灰化 (1) 【腎】水腎 【胸部】幅広い肋骨骨幹端 【四肢】弯指 (第5指/趾) 母趾背屈 【X線】骨幹端異形成, カップ状の中手骨および基節骨骨幹端, 拡大した線状の不規則な大腿骨骨幹端 骨端異形成, 大腿骨骨頭骨端欠損 側弯 骨減少, 著明な骨年齢遅延 偽骨端 (第2, 4, 5中手骨) 【皮膚】色素沈着 【検査】低ナトリウム血症, 高ナトリウム尿 高カリウム血症 【内分泌】低ゴナドトロピン性性腺機能低下, ACTH 高値, 低アルドステロン症 %300290より変更 [2012.7.21} (責任遺伝子) *600856 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1C (CDKN1C) <11p15.4> (1) Beckwith-Wiedemann syndrome (130650) .0001 Beckwith-Wiedemann syndrome [CDKN1C, GLU47TER [dbSNP:rs137852766] (RCV000009287) (Hatada et al. 1996; Bhuiyan et al. 1999) .0002 Beckwith-Wiedemann syndrome [CDKN1C, 1-BP DEL/2-BP INS, 1086T-AG] (RCV000009288) (Hatada et al. 1996; Bhuiyan et al. 1999) .0003 Beckwith-Wiedemann syndrome [CDKN1C, 570CT-G [dbSNP:rs387906399] (RCV000009289) (Hatada et al. 1997) .0004 Beckwith-Wiedemann syndrome [CDKN1C, SER247TER [dbSNP:rs104894200] (RCV000009290) (Hatada et al. 1997) .0005 Beckwith-Wiedemann syndrome [CDKN1C, SER282TER, 845C-G [dbSNP:rs267606716] (RCV000009291) (Romanelli et al. 2010) .0006 Beckwith-Wiedemann syndrome [CDKN1C, SER282TER, 845C-A [dbSNP:rs267606716] (RCV000009292) (Romanelli et al. 2010) (2) Intrauterine growth retardation, mental retardation, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia, and genital anomalies (614732) .0007 Intrauterine growth retardation, mental retardation, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia, and genital anomalies [CDKN1C, PHE276VAL [dbSNP:rs387907223] (RCV000029183) (Arboleda et al. 2012) .0008 Intrauterine growth retardation, mental retardation, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia, and genital anomalies [CDKN1C, PHE276SER [dbSNP:rs387907224] (RCV000029184) (Arboleda et al. 2012) .0009 Intrauterine growth retardation, mental retardation, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia, and genital anomalies [CDKN1C, ARG279PRO [dbSNP:rs318240750] (RCV000029185) (Arboleda et al. 2012) .0010 Intrauterine growth retardation, mental retardation, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia, and genital anomalies [CDKN1C, ASP274ASN [dbSNP:rs387907225] (RCV000029186) (Arboleda et al. 2012) .0011 Intrauterine growth retardation, mental retardation, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia, and genital anomalies [CDKN1C, LYS278GLU [dbSNP:rs387907226] (RCV000029187) (Arboleda et al. 2012) *CDKN1C：cyclin-dependent kinase inhibitor 1C (p57, Kip2); (316 aa) ・いくつかの G1 cyclin/CDK 複合体 (cyclin E-CDK2, cyclin D2-CDK4, および cyclin A-CDK2) の固く連結した潜在的インヒビターである mitotic cyclin B-CDC2 へのより軽度の ・細胞増殖の負のレギュレーターである ・生涯を通して非増殖状態の維持で役割をもつかも ・CDKN1C 遺伝子はインプリントされている→母アレルで発現される ・変異は散発性癌とBeckwith-Wiedemann 症候群に関与する →腫瘍サプレッサーの候補である ・3つの転写バリアントがあり, 2つの異なるisoforms をコードする (ノート) ●(#) は, IMAGE 症候群は 11p15 の CDKN1C 遺伝子 (600856) のヘテロ接合変異により生じうるため ●IMAGE 症候群は, 多臓器疾患で, 子宮内発育制限, 骨幹端異形成, 先天性副腎低形成および性器奇形が特徴である 本疾患の患者は, 重度の副腎不全で生後すぐ受診するかもしれない →早期に認知されず, ステイロイド置換療法が行われないと死亡するかもしれない 他の症状には, 高カルシウム尿+/-低カルシウム血症, 頭蓋縫合早期癒合症, 口蓋裂および側弯がある (Balasubramanian et al., 2010) 臨床症状 ●Vilain ら(1999) は, 先天性副腎低形成 (AHC; 300200) と付随する所見をもつ男児3例を新しい症候群として報告した IMAGE と名付けた(Intrauterine growth retardation, Metaphyseal dysplasia, AHC, and Genital Anomalies) 患者は生後すぐ成長遅滞と重度の副腎不全で受診し, 各々軽度の顔貌異常, 両側性停留睾丸, 小陰茎, および低ゴナドトロピン性性腺機能低下症をもっていた X線検査は3例全員で骨幹端異形成と2例で骨端異形成を示した 患者は高カルシウム尿症 +/- 高カルシウム血症またはその疑いが記載され, 1例で腎石灰化と1例で出生前の肝および脾の石灰化を生じた AHCは DAX1 遺伝子 (300200)の変異が原因の単独異常または Duchenne 筋ジストロフィー (DMD; 310200), glycerol kinase (GK; 307030), および DAX1 遺伝子の欠失による Xp21 の隣接遺伝子症候群の部分としてが最も多い IMAGE 連合の3例全員は正常な creatine kinase 値をもち GK 欠損の証拠はなかった 配列解析はDAX1 または steroidogenic factor-1 (SF1; 184751)をコードする配列の変異はなく, DAX1 の欠失もなかった ●Bergada et al. (2005) は, 大きな5世代家系で IMAGE 連合をもつ小児4例 (男3例, 女1例) を調べた 子宮内成長不全+/-色素沈着で生まれた新生児期に死亡した別の家族10例が, 同様に患者であると推定された このシリーズの患者全例が, 新生児期に診断された 副腎不全は患者内で差異がみられた 全例が重度の子宮内発育不全と著明な生後の成長不全をもっていた 2例での配列解析は, DAX1 の変異を明らかにしなかった 家系解析は, 母方からの遺伝に一致するパターンを明らかにした したがって, この家系での遺伝形式は, ゲノムインプリンティング仮説で説明される可能性がある 常染色体遺伝子の母方伝達を通しての発現を伴う ●Tan et al. (2006) は, 子宮内発育不全, AHC, および小さな低位耳介を含む顔貌異常をもつ姉妹2例を記載した 両者は正常な性器をもっていた 姉は呼吸器感染症を生じた後3か月時突然死した 6か月時の妹のX線検査は, 幅広い肋骨骨幹端, 中手骨と基節骨の骨幹端カッピング, 大腿骨頭骨端欠損を発見した Tan et al. (2006)は, 妹で, 候補遺伝子である DAX1, SF1, および steroidogenic acute regulatory protein (STAR; 600617) の変異を解析したが, 変異を発見しなかった この家系での2例の兄は, 正常な成長と発達をもっていた ●Balasubramanian et al. (2010) は, IMAGE 症候群の典型的特徴と以前に本症候群で報告されていない両側性感音難聴をもつ4歳男児を報告した 著者らは以前に報告された症例をレビューし, 骨端異形成が一定して特徴として報告されていることに気づいた 彼らは, 骨幹端変化は多様で, 短管骨のみに限定されるか比較的軽症であるので, 骨幹端異形成の明白な証拠がない時の診断的特徴と考えるべきだと示唆した マッピング ● Arboleda et al. (2012)は, Bergada et al. (2005)が報告した IMAGE 症候群の5世代アルジェリア人大家系で, 11番染色体の遺伝された17.2-Mb欠失を検出した →患者家族7例で共有されたが, 患者でない同胞にはなく, lod score = 5.4 であった 患者に隣接遺伝子欠失または重複はなかった 分子遺伝学 ● Arboleda et al. (2012) は, Bergada et al. (2005)が報告した IMAGE 症候群の5世代アルジェリア人大家系の2例と関連のない別の3例で, 保存され遺伝された領域内の全てのエクソンの targeted high-throughput genomic sequencing を行った CDKN1C の4つの異なるヘテロ接合ミスセンス変異を証明した (600856.0007-600856.0010) IMAGE 症候群の別の1例でのCDKN1C解析は, 別のヘテロ接合変異を証明した (600856.0011) 5つの変異は全て CDKN1C の PCNA (176740)-binding domain の6つのアミノ酸内の高度に保存された領域にクラスターしており, PCNA 結合を破壊した ショウジョウバエの IMAGE 関連 CDKN1C 変異の標的発現は, 眼と翼成長制限を生じ, 機能獲得メカニズムを示唆した 家系解析は, アルジェリア人家系でのインプリンティング型遺伝を示し, 変異の母伝達のみが IMAGE 症候群となった (文献) (1) Vilain E et al. IMAGe, a new clinical association of Intrauterine growth retardation, Metaphyseal dysplasia, Adrenal hypoplasia congenita, and Genital anomalies. J. Clin. Endocr. Metab. 84: 4335-4340, 1999 (2) Bergada, I.; del Rey, G.; Lapunzina, P.; Bergada, C.; Fellous, M.; Copelli, S. : Familial occurrence of the IMAGe association: additional clinical variants and a proposed mode of inheritance. J. Clin. Endocr. Metab. 90: 3186-3190, 2005 (3) Tan, T. Y.; Jameson, J. L.; Campbell, P. E.; Ekert, P. G.; Zacharin, M.; Savarirayan, R. : Two sisters with IMAGE syndrome: cytomegalic adrenal histopathology, support for autosomal recessive inheritance and literature review. Am J Med Genet 140A: 1778-1784, 2006 (4) Balasubramanian, M., Sprigg, A., Johnson, D. S. IMAGe syndrome: case report with a previously unreported feature and review of published literature. Am. J. Med. Genet. 152A: 3138-3142, 2010 (5) Arboleda, V. A., Lee, H., Parnaik, R., Fleming, A., Banerjee, A., Ferraz-de-Souza, B., Delot, E. C., Rodriguez-Fernandez, I. A., Braslavsky, D., Bergada, I., Dell'Angelica, E. C., Nelson, S. F., Martinez-Agosto, J. A., Achermann, J. C., Vilain, E. Mutations in the PCNA-binding domain of CDKN1C cause IMAGe syndrome. Nature Genet. 44: 788-792, 2012 *Pedreira CC, Savarirayan R, Zacharin MR: IMAGe syndrome: a complex disorder affecting growth, adrenal and gonadal function, and skeletal development. J Pediatr 144(2): 274-277, 2004 2009.2.4 2012/01/27 2012/07/21 2013/01/12 2015/03/24 SNP 2017/04/08 RCV |